作者简介: 陈猛(1993-),男,广东茂名人,硕士研究生,研究方向为肿瘤的介入治疗。
传统导管肝动脉栓塞化疗术(conventional transcatheter arterial chemoembolization, c-TACE)作为治疗中晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的标准治疗方法, 既往在肝癌治疗中发挥了巨大作用, 但c-TACE以碘化油为栓塞材料, 远期栓塞效果欠佳、全身毒副作用大等缺点一直困扰着众多学者, 为此学界一直致力于新栓塞材料的研究。载药微球(drug-eluting beads, DEB)作为肝癌栓塞治疗的新兴材料, 具有可观的栓塞效果和较低的全身毒副作用, 其用途和前景受到广大研究者的关注, 有望在将来扮演愈发重要的角色。2017年, 关于载药微球化疗栓塞(drug eluting beads-transarterial chemoembolization, DEB-TACE)治疗肝癌的研究众多, 文献主要报道了DC-Bead微球和Hepasphere微球的研究情况[1], 现就目前的一些重要文献的结果综述如下。
目前DC-Bead在载药微球栓塞中使用最为普遍, 临床关于DC-Bead的研究也较多, 普遍认为, DC-Bead TACE是治疗中晚期肝癌安全有效的治疗方法。Lee等做了前瞻性多中心研究, 该研究将152名肝癌患者纳入观察, Child-Pugh评分5分/6分/7分的人数分别为105人/38人/9人; 巴塞罗那分期0/A/B/C的人数分别为11人/77人/26人/38人; 30.4%目标肿瘤直径小于2 cm, 54.6%介于2~5 cm, 15.0%大于5 cm。该研究发现患者DC-Bead TACE术后1个月完全缓解率(complete response, CR)和客观反应率(objective response rate, ORR)分别为40.1%和91.4%; 第6个月的CR和ORR分别为43.0%和55.4%, 6个月总生存率(overall survival, OS)为97.4%, 累积无进展生存率(progression-free survival, PFS)为65.0%[2]。该研究与既往报道不同的地方在于, 术后OS显著高于既往文献报道结果, 显示了DC-Bead的有效性。Luz等的前瞻性研究报道了21例中晚期HCC患者行DC-Bead TACE的治疗结果, 21例患者平均年龄61岁, BCLC B期患者13例, C期患者8例; 肿瘤平均直径6.7 cm; 其中20例合并肝硬化。随访2年的结果表明中位生存时间为19.6个月, 1年和2年的PFS分别为73.0%和37.1%, 1年和2年的OS分别为73.7%和41.6%[3] 。该研究入组的病例虽少, 但均为中晚期患者, 相对于既往的相关报道结果, 其所取得的PFS和OS显然也是相当可观的。
对于Hepasphere微球, 有前瞻性研究用直径为50~100 μ m的Hepasphere微球对30名肝癌患者进行栓塞治疗(诊断为HCC的16例, 肝转移14例), Hepasphere TACE术后1个月, CR为6.7%, 疾病稳定为23.3%, 疾病进展为13.3%, ORR为63.3%, 疾病控制率为86.7%, 无感染、肝脓肿、腹部出血、肿瘤破裂等严重并发症[4]。
2017年中关于载药微球临床研究的纳入病例、研究方法、研究结果差异性均较大, 无法将各研究进行横向对比, 也没有关于DC-Bead和Hepasphere微球的对比研究, 但众多研究普遍认为DEB-TACE是治疗中晚期肝癌的有效方法。
虽然DEB-TACE在药代动力学上优于c-TACE, 但目前尚缺乏支持DEB-TACE疗效优于c-TACE的有力证据。2017年中的DEB-TACE与c-TACE疗效的对比研究, 从多角度分析了DEB-TACE与c-TACE的疗效差异, 但尚缺乏相关的多中心、前瞻性开放性研究, 也尚无DEB-TACE与c-TACE远期疗效的对比研究。
一方面, 有Meta分析对1 832名患者(DEB-TACE组n=822, c-TACE组n=1 010)进行研究, 结果显示DEB-TACE治疗显著改善1年、2年和3年OS和1年和2年无复发生存率, 而在肿瘤反应率、相关不良反应发生率、3年无复发生存率等方面, 两者无明显差异[5]。
对于DC-Bead, 有回顾性研究将250例肝癌患者进行分析(BCLC分期 A/B/C的患者数为69人/150人/31人, DC-Bead TACE组n=106, c-TACE组n=144), 结果提示:c-TACE组的中位疾病进展时间(time to progress, TTP)比DC-Bead TACE组更长(13.3个月 vs.10.8个月, P=0.023), 然而DC-Bead TACE组和c-TACE组的1个月内疾病控制率(78.3% vs. 86.8%, P=0.076)和平均总生存期(46.6个月vs. 44.9个月, P=0.660)无明显差异, 但DC-Bead TACE组1个月内并发症发生率明显低于c-TACE组(6.6% vs. 14.6%, P=0.048)[6]。
在Hepasphere TACE与c-TACE疗效对比的相关研究中, 2017年Morimoto等对105名患者进行回顾性分析, 其中包括50例使用Hepasphere TACE治疗(平均年龄72.8岁; BCLC分期A/B:52%/48%, 丙型肝炎46%)和55例采用c-TACE(平均年龄71.8岁; BCLC分期A/B:51%/49%; 丙型肝炎40%), 术后1个月两组患者的ORR分别为50%和62%(P=0.358), 部分反应率分别为42%和44%(P=0.866), 疾病稳定率分别为48%和35%(P=0.131); 1年OS分别为76%和74%; 中位生存时间分别为18个月和21个月(P=0.810), 上述指标统计学处理均无明显差异[7]。
综合以上研究, 目前多数学者认为DEB-TACE近远期疗效与c-TACE比较没有明显差别, 但前者的安全性以及患者的耐受性可能高于后者。而对于某些多次c-TACE疗效不佳甚至出现进展的病例, DC-Bead TACE可能会取得更好的效果。
相对于c-TACE术, DEB-TACE最大的特点是可以提高肿瘤栓塞部位的化疗药物浓度而降低周围循环中的药物浓度, 从而减少术后肝外不良反应发生率, 但目前医用常见载药微球DC-Bead和Hepasphere均为非降解型微球, 所以需要警惕DEB-TACE术中对肿瘤的永久性栓塞和对周围正常肝脏甚至周围正常脏器的误栓造成的长期影响。Lee等报道, DEB-TACE组术后肝动脉损伤发生率明显高于c-TACE组[8]。
既往较多文献报道, DEB-TACE相对c-TACE有着较短的住院时间、较少的TACE手术次数以及更好的生活质量等优势, 因此对于不可外科切除HCC的患者, 有人认为DEB-TACE可能比c-TACE更有吸引力。
总之, 虽然目前有众多关于DEB-TACE和c-TACE疗效比较的研究, 但学界对两者疗效的优劣并无明确定论, 原因可能在于:(1)各研究纳入统计的患者基本情况有较大异质性, 如性别、年龄、肝肾功能、肝癌分期、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤血供情况等; (2)较多研究纳入的病例较少, 得出数据误差较大, 说服力不足; (3)研究纳入的患者在使用DEB-TACE和c-TACE之前所做治疗未明, 或治疗过程中有其他辅助治疗, 可能影响两种治疗方法的疗效数据判断; (4)不同地区肝癌的主要病因不一致(我国肝癌患者主要诱因是乙肝病毒感染, 而西方国家以酒精性肝炎为主), 可能导致不同地区患者采用相同的疗法后疗效有较大差异; (5)是否伴有肝硬化、门脉癌栓或肝内外转移等因素也会影响到DEB-TACE和c-TACE术的疗效, 应纳入考虑范围; (6)目前各研究中DEB-TACE术所用载药微球类型、直径及其所加载药物不尽相同, 缺少横向比较; (7)各研究对DEB-TACE和c-TACE术后患者疗效评估系统有所差异, 难以进行横向对比; (8)DEB-TACE栓塞血管相比于c-TACE更受术者操作技术的限制, 有可能造成人为的误差。
在载药微球方面, 可视化DC-Bead和各种可降解DC-Bead蓬勃发展。在承载药物方面, 有学者提出不同于传统载药化疗的方案, 利用微球加载和释放Vandetanib等小分子多酪氨酸激酶抑制剂(MTKi)、舒尼替尼或特异性抗血管内皮生长因子抗体贝伐珠单抗, 可以发挥抗血管生成和抗增殖作用, 有效地抵抗栓塞后的不良影响[9]。总之, 随着国内外关于载药微球的研究的不断深入, DEB-TACE必将在中晚期HCC临床治疗中扮演愈来愈重要的角色。
The authors have declared that no competing interests exist.