Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al. Alectinib versus Crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer （J-ALEX）： An open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2017, 390（10089）：29-39.

1b。

• ALK抑制剂（克唑替尼、艾乐替尼）对ALK阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者疗效良好;

• Ⅰ /Ⅱ 期单臂研究（AF-001JP等）已证实艾乐替尼缓解率高、无进展生存期（progression-free survival, PFS）长, 对克唑替尼耐药的患者仍有效;

• 艾乐替尼缺少Ⅲ 期临床研究数据, 尚无直接比较克唑替尼与艾乐替尼疗效何者更优的临床研究数据。

比较艾乐替尼与克唑替尼对未进行过化疗或只进行过一种化疗方案治疗的ALK阳性NSCLC患者的有效性和安全性。

• 研究条件：日本41个医疗机构参与的临床试验项目 （J-ALEX）。

• 研究起止时间：2013年11月至2018年6月。

• 研究方法：多中心, Ⅲ 期, 随机对照临床试验。

• 研究对象：诊断明确的ALK阳性、Ⅲ B/Ⅳ 期或术后复发的NSCLC患者。未使用过ALK抑制剂。未接受化疗或只接受过一种方案化疗。

患者的入组标准为：≥ 20 岁; 组织学或细胞学确认的Ⅲ B/Ⅳ 期或者手术后复发的NSCLC; ALK 阳性（使用 FISH/IHC 或 RT-PCR 法确认）; ECOG PS 评分 0~2 分; 至少有一个可测量的病灶（根据 RECISTv 1.1 标准）; 入组 14 天之内完成主要器官功能评估并承诺研究期间避孕。患者的排除标准为：既往使用过ALK抑制剂; 有症状或需要治疗的脑及脑膜转移; 有需要引流的胸腔积液、腹水、心包积液; 过去或现在有影像学支持的间质性肺病。

• 干预措施：符合入组条件的患者随机接受克唑替尼和艾乐替尼治疗。研究流程见图1。

图1

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	图1 J-ALEX 研究的流程和给药方案

• 评价指标：主要评价指标为PFS, 次要评价指标包括总生存期（overall survival, OS）, 客观缓解率（objective response rate, ORR）, 缓解持续时间（duration of response, DOR）, 中枢病灶进展时间（time to progression, TTP）, 安全性、药物代谢动力学及生活质量（quality of life, QoL）等。

研究共入组NSCLC患者207例, 随机分配到艾乐替尼组（n=103）或克唑替尼组（n=104）。两组患者的基线特征见表1。

表1

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表1 两组患者的基线特征

表1 两组患者的基线特征

截至第二次中期分析的数据, 艾乐替尼组和克唑替尼组分别有24例和61例患者中止治疗, 其中大部分都是因为疗效欠佳或不良反应。第二次中期分析后, IRF认定研究的主要终点已经达到, 推荐立刻发表结果。艾乐替尼组的中位PFS尚未达到[95%可信区间（confidence interval, CI）20.3个月~未评价], 克唑替尼组的中位PFS为10.2个月（8.2~12.0个月）。在克唑替尼组中, 3~4级的不良反应事件更频发, 因为不良反应事件需要减低剂量、中止治疗的患者更多。两个治疗组均无致命的不良反应事件发生。两组患者的疗效和不良反应见表2和表3。

表2

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表2 两组患者的疗效比较

表2 两组患者的疗效比较

表3

表3

表3 两组患者的常见不良反应比较

表3 两组患者的常见不良反应比较

• 未使用过ALK抑制剂的ALK阳性的NSCLC, 艾乐替尼的疗效优于克唑替尼。

• 艾乐替尼的耐受性比克唑替尼好, 因不良反应导致的停药或者剂量中断更少发生。

• 艾乐替尼有可能成为ALK阳性NSCLC一线治疗的一个新选择。

棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排（EML4-ALK）是NSCLC常见驱动基因突变类型之一。2007年日本学者首次在肺癌患者中发现由于染色体倒位形成的EML4-ALK基因重排现象及其与肺癌发生和进展的相关性^[1]。EML4-ALK重排在NSCLC中的发生率为3%~5%, 更常见于年轻、不吸烟的腺癌患者, 往往不与EGFR及KRAS突变并存^[2]。目前国内针对这一类患者的靶向治疗药物是第一代ALK抑制剂克唑替尼, 尽管较传统化疗方案显著改善疗效, 但大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼1年内即出现进展, 且由于克唑替尼无法透过血脑屏障发挥作用, 易出现颅内进展, 预后较差^[3]。新一代ALK抑制剂的研发正在对这一临床实践提出挑战。

2017年5月, 日本研究者Hida及其团队在《Lancet》杂志全文发表了J-ALEX研究的结果^[4]。这项在日本开展的研究共纳入207例未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者, 随机接受艾乐替尼或克唑替尼治疗。结果显示, 艾乐替尼组的中位PFS尚未达到, 但已超过20个月, 较克唑替尼组显著延长（风险比0.34, P< 0.000 1）; 且ORR（92% vs. 79%）及安全性（3~4级不良反应发生率 26% vs. 52%）均优于克唑替尼组。不仅如此, 还观察到艾乐替尼对脑转移患者的有效性。

作为首个头对头比较艾乐替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者疗效与安全性的Ⅲ 期临床研究, J-ALEX研究的结果引起了极大关注, 大幅度的中位PFS提升使艾乐替尼有望成为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗新标准。与此同时, J-ALEX研究也提出一系列问题。首先, 这是一项在日本国内开展的研究, 由于日本的特殊法规要求, 研究中并未使用艾乐替尼的最优剂量; 其次, J-ALEX研究中, 绝大多数患者（克唑替尼组90%, 艾乐替尼组93％）同时接受IHC及FISH两种ALK检测方法且为双阳性, 因此可能人为筛选了更为敏感的人群; 此外, 患者基线存在轻微不均衡（如脑转移）。这些均可能使研究结果产生一定偏倚。因此J-ALEX研究结果能否在其他研究及人群中复制显得尤为重要。

所幸, 这些问题随着今年ASCO大会上ALEX研究结果的公布（全文同步发表于新英格兰医学杂志）已经揭晓^[5]。ALEX研究是在全球开展的艾乐替尼与克唑替尼头对头比较的随机Ⅲ 期研究, 全球入组303例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者（ALK阳性由中心实验室通过Ventana IHC方式检测确认）。研究在随机时将基线是否存在脑转移作为分层因素以实现组间均衡。结果显示, 艾乐替尼组相对克唑替尼组, 疾病进展风险下降53%, 差异有统计学意义（风险比0.47, P< 0.000 1）; 研究者评估的中位PFS尚未达到, 独立评审委员会评估的中位PFS为25.7个月, 远远超出克唑替尼组的10.4个月。针对脑转移的分析显示, 艾乐替尼组12个月累积颅内进展发生率较克唑替尼组显著降低（9.4% vs. 41.4%, 风险比0.16, P< 0.000 1）, 能有效预防脑转移发生或进展。安全性结果也与既往研究一致。值得注意的是, 该研究共入组了138例亚洲患者, 占总入组人数的45%, 在今年ESMO Asia报告的亚洲患者亚组数据显示, 其疗效及安全性结果与全球研究的整体结果高度一致^[6]。

另一个需要回答的问题是, 大幅度的中位PFS提升是否能带来长期生存的获益?尽管到目前为止这两项研究的总生存数据还远未成熟, 但今年WCLC公布的AF-001JP研究长期随访结果已经可以看到一定趋势：在这项入组46例患者的Ⅱ 期研究中, 4年总生存率达到了70％^[7]。此外, 国外的一些回顾性数据分析也观察到, 克唑替尼进展后再给予二代ALK抑制剂的序贯疗法的中位PFS仅能达到17.4~18.2个月^{[8, 9]}, 远未及艾乐替尼一线治疗所能达到的效果。

综上所述, 艾乐替尼将成为初治晚期ALK阳性 NSCLC患者的一线标准治疗方案。我们也期待由中国研究者主持的包括中国、韩国和其他多个亚太地区国家在内的ALESIA研究结果, 能为我们提供更多的、特别是中国人群的疗效与安全性数据。