我国已批准上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）共有三代：分别是第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼, 第二代阿法替尼, 第三代奥希替尼。这三代EGFR-TKI的疗效如何?我们该如何选择这三代药物?如何确定三代药物的治疗顺序?这些问题始终困扰着临床医生。既往CTONG0901研究显示^[1], 第一代TKI整体疗效相当。比较第二代阿法替尼与第一代吉非替尼的LUX-Lung 7 Ⅱ 期研究数据显示^[2], 第一代和第二代TKI的总生存率（overall survival, OS）无明显差异, 但第二代TKI的毒性更大, 且不能克服耐药问题, 限制了第二代TKI的发展。2017年比较第三代TKI与标准一线治疗方案的FLAURA研究显示^[3]：第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗组的中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为（18.9个月 vs. 10.2个月）, 疾病进展风险降低54%。在另一项AURA3研究中^[4], 奥希替尼用于对比培美曲塞联合含铂化疗方案的EGFR 突变耐药后T790M阳性的NSCLC患者, 其治疗后的PFS、客观缓解率（objective response rate, ORR）显著更优, 且治疗毒性更小。此研究奠定了奥希替尼用于T790M突变NSCLC患者治疗的新高度和新标杆。随着研究结果的公布, EGFR-TKI选择策略日渐明朗, 临床医生可根据患者的疾病特点、经济状况、分子标志物等特性来确定个性化的治疗方案。

2017年欧洲肿瘤内科学会年会（European Society of Medical Oncology, ESMO）上PROFILE1014研究传来喜讯, 结果显示第一代克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）阳性NSCLC的总生存期超过4年, 奠定了克唑替尼在ALK阳性NSCLC中的重要地位。对于克唑替尼治疗失败的晚期ALK重排型患者, 其下一代ALK抑制剂色瑞替尼顺利接棒, 中位PFS有明显改善（5.4个月vs. 1.6个月, 风险比0.49, P< 0.000 1）^[5]。但色瑞替尼的安全性较化疗组差。另一方面, ALEX和J-ALEXⅢ 期研究成果显示^[6]：相比一代克唑替尼、二代艾乐替尼无论从PFS（中位PFS均大于25个月）还是抑制脑转移方面, 都显示出了绝对的优势。在安全性方面, 艾乐替尼也明显优于克唑替尼和色瑞替尼。2017版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南已将艾乐替尼列为ALK抑制剂初治NSCLC的一类推荐用药。来自于ALK抑制剂的好消息远未止步, 2017年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）会议报道, 第三代的劳拉替尼无论在一线治疗还是在ALK抑制剂耐药方面的表现均尤为出彩, 我们期待CROWN研究的Ⅲ 期结果和远期OS数据。

以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法被广泛应用于晚期肺癌。2017年发表于《Cell》杂志的一项研究提示^[7], 免疫治疗应用于早期肺癌患者也同样奏效。值得注意的是, 这一研究同时发现了许多其他的免疫疗法的新靶点, 研究结果正在用来帮助开发的免疫疗法应用于早期肺癌患者的临床试验中。此外, 在2017年的ESMO大会上, PACIFFIC研究证实^[8], 在接受标准的含铂方案同步放化疗后, 使用PD-L1单抗Durvalumab, 可延长PFS达11个月, 较安慰剂提高了3倍, 18个月的无进展生存率达44%（安慰剂组仅为27.0%）, 而在安全性方面与安慰剂组相似。这一结果, 是过去数十年来从未出现的突破性成果。

免疫疗法在联合治疗方面也同样取得了令人瞩目的成效。史上最豪华的联合治疗方案IMpower150, 是Atezo（阿特珠单抗）联合Avastin（贝伐单抗）与化疗的Ⅲ 期联合研究, 结果显示三联疗法的中位PFS较贝伐单抗联合化疗显著延长（8.3个月 vs. 6.8个月, 风险比0.62, P< 0.000 1）, 共同主要终点指标OS和PFS的初步观察数据也令人鼓舞。但这些数据尚未充分成熟, 下一个OS分析报告有望于2018年上半年发布。此外, 该研究还分析了“ Teff” 基因显著表达患者的疗效数据, 该标志物可能是继PD-L1、TMB和CD8+后预测疗效的更好指标。揭开这层神秘的面纱, 部分患者使用PD-L1无效的原因或许能够得到解释。

目前, 抗血管生成药物种类繁多, 如恩度、贝伐单抗等, 但其在肺癌一线、二线和三线的单药使用中均未取得让人满意的成果。2017年耗时10年的E1505Ⅲ 期研究最终更是宣告了沉重的阴性结果^[9]。然而, 科研人员对抗血管生成药物的探索仍将继续, 2017年在ASCO大会上宣告的ALTER0303试验结果显示, 安罗替尼在晚期NSCLC三线治疗中能得到总生存期的显著延长（9.6个月vs. 6.3个月, P=0.001 8）, 并且PFS（5.4个月vs. 1.4个月, P< 0.000 1）、ORR（9.2% vs. 0.7%, P< 0.000 1）和疾病控制率（81.0% vs. 37.1%, P< 0.000 1）等次要终点指标上也均显著优于对照组。未来, 随着对肿瘤微环境研究的深入, 抗血管生成药物与靶向药物、免疫治疗的联合应用将会掀开抗肿瘤治疗的新篇章。

肺癌脑转移一直是临床上比较棘手的问题, 针对这一难题, 小分子靶向药物可谓是立下大功。上文提及的AURA3研究、FLAURA研究均确定了奥希替尼对肺癌中枢神经系统转移患者的有效性。2017年发表于《Lancet Respir Med》的BRAIN研究显示^[10], 对比全脑放疗（whole brain irradiation, WBI）, 埃克替尼能够显著延长多发脑转移NSCLC患者的PFS, 且可显著延长总生存期。2017年《美国医学会杂志· 肿瘤学》发表的文章建议EGFR-TKI或ALK-TKI可放在WBI前使用^[11]。我们期待目前一项专门为穿过血脑屏障、治疗脑转移而设计的— — BLOOMⅠ 期研究结果的公布。

相比于EGFR、ALK突变层出不穷的靶向药物, 一些新靶点的发现及针对新靶点药物的研发和治疗策略的探索必将成为各“ 兵家” 的必争之地。ROS1重排在NSCLC中占1%~2%, 2017年《J Clin Oncol》上发表的色瑞替尼治疗ROS1重排的Ⅱ 期研究结果显示^[12], 色瑞替尼组表现出强而有力的ORR和PFS, 且对脑转移患者也能显效。另外, BRAF突变在NSCLC中占3%, 其中50%为BRAF V600E突变, 一项发表于《Lancet Oncol》的研究显示^[13], Dabrafenib联合Trametinib治疗初治BRAF V600E突变的NSCLC, 68%的患者在用药9个月后没有疾病进展。该联合疗法也是在美国获批的首款特异性针对转移性NSCLC患者BRAF V600E突变的靶向疗法。在RET突变方面, 一项Ⅱ 期研究显示^[14], Vandetanib治疗后, ORR达到47%。未来, 新的探索之路必将前行。

2017年是丰收的一年。基因分子靶向药物不仅在晚期肺癌中发挥优势, 在早期肺癌中也同样能拔得头筹。但“ 狡猾” 的癌症细胞相继逃离“ 监控” , 出现不同程度的耐药。因此, 随着精准医疗的研究深入, 寻找出更多新的基因治疗靶点, 克服耐药, 探索“ 高效低毒” 的联合治疗策略是我们需要为之奋斗的目标, 让我们静候佳音。