引用本文
车志, 宋华锋, 邹月柳, 杨尚珂, 赵强, 黄伟光. 利伐沙班与华法林治疗中国人群血栓性疾病的疗效及安全性对比的Meta分析.循证医学, 2018,18(1): 48-54
CHE Zhi, SONG Hua-feng, ZOU Yue-liu, YANG Shang-ke, ZHAO Qiang, HUANG Wei-guang. Safety and Efficacy of Rivaroxaban Compared to Warfarin for The Treatment of Thrombosis in Chinese： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-based Medicine, 2018,18(1): 48-54  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2018.01.015
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利伐沙班与华法林治疗中国人群血栓性疾病的疗效及安全性对比的Meta分析
车志, 宋华锋, 邹月柳, 杨尚珂, 赵强, 黄伟光
暨南大学医学院附属广州红十字会医院心血管内科, 广州 510220
通讯作者：黄伟光,Tel：020-34403785, E-mail：18928900309@189.cn

作者简介: 车志（1991-）,男,广东茂名人,硕士研究生,从事心血管内科专业。

基金:广东省自然科学基金资助项目（1414050003337）
摘要

目的 系统评价对比利伐沙班和华法林治疗中国人群血栓性疾病中的疗效及安全性。方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、Web of Science、CBM、VIP、CNKI、Wanfang 数据库中关于利伐沙班和华法林治疗血栓性疾病疗效比较的文献,检索时间截止至2017年1月。由2 名评价者独立选择文献、提取资料和评估方法学质量后,采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。结果 纳入13 个研究,合计1 004例临床确诊为血栓性疾病的患者。Meta分析结果显示：华法林组治疗后血栓复发率高于利伐沙班组（比值比0.45,95%可信区间0.30~0.67,P<0.000 1）,利伐沙班组血栓消失时间短于华法林组（均数差-11.16,95%可信区间-13.24~-9.07,P<0.000 01）,差异均有统计学意义。华法林组治疗后总出血率高于利伐沙班组（比值比0.34,95%可信区间0.20~0.58,P<0.000 1）,但华法林组和利伐沙班组新发血栓率的差异无统计学意义（比值比0.69,95%可信区间0.25~1.95, P=0.49）。结论 与华法林相比,利伐沙班可以降低患者血栓复发率和减少血栓消失时间,疗效更为显著,且可减少出血事件的发生,在血栓性疾病的治疗中是一种较为理想的抗凝剂。

关键词: 利伐沙班; 华法林; 血栓性疾病; 随机对照试验; Meta分析
中图分类号:R54 文献标识码:A 收稿日期:2017-02-23
Safety and Efficacy of Rivaroxaban Compared to Warfarin for The Treatment of Thrombosis in Chinese： A Meta-Analysis
CHE Zhi, SONG Hua-feng, ZOU Yue-liu, YANG Shang-ke, ZHAO Qiang, HUANG Wei-guang
Department of Cardiovascular Medicine, Guangzhou Red Cross Hospital, Medical College of Ji’nan University, Guangzhou 510220, China
Abstract

Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of Rivaroxaban compared to Warfarin for the treatment of thrombosis in Chinese.Methods The databases including The Cochrane Library,PubMed,EMBASE,Web of Science,CBM,VIP,CNKI,Wanfang Data were searched from the inception to January 2017 to collect the randomized controlled trials （RCTs） related to the safety and efficacy of Rivaroxaban compared to Warfarin for the treatment of thrombosis. Two reviewers independently screened literature, extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Then, meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results A total of thirteen studies were included, involving 1 004 patients. Meta-analyses results showed, Rivaroxaban significantly lowered the risk of recurrent thrombosis and reduced the time of thrombolysis compared to Warfarin（OR=0.45,95%CI 0.30~0.67; MD=-11.16,95%CI -13.24~-9.07）, and Warfarin groups had higher bleeding occurrence rate and new thrombosis occurrence rate when compared with Rivaroxaban group（OR=0.34,95%CI 0.20~0.58;OR=0.69,95%CI 0.25~1.95）, but the new thrombosis occurrence rate had no statistical difference between the two groups.Conclusion Rivaoxaban group was superior to Warfarin group in the efficacy and safety for the treatment of thrombosis as Rivaroxaban significantly lowered the risk of recurrent thrombosis and reduced the time of thrombolysis and had a lower bleeding occurrence rate,but further clinical research is required before Rivaroxaban can be considered standard treatment of thrombosis.

Key words: Rivaroxaban; Warfarin; thrombosis; randomized controlled trial; meta-analysis

血栓性疾病指心脏、血管内在一定条件下形成血栓, 静脉血栓症是较为常见的血栓性疾病, 是长期卧床、围手术期常见的并发症。房颤合并心房附壁血栓形成和前壁心肌梗死后心尖部活动障碍、心功能下降、左心室射血分数< 40%的患者出现左心室心尖部血栓在临床上也并不少见[1]。血栓不稳定时可脱落并随血流移动, 部分或全部栓塞某些血管, 造成血栓栓塞, 使局部组织缺血、缺氧甚至坏死, 严重时可危及生命, 并导致远期并发症如肺动脉高压、再发血栓等。血栓性疾病的治疗措施主要包括抗凝、药物溶栓、手术取栓, 其中抗凝治疗是基础治疗, 传统的抗凝治疗为华法林联合低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）控制国际标准化比值（international normalized ratio, INR）在2~3之间。利伐沙班是口服直接Xa因子抑制剂, 具有生物利用度高、不必频繁监测凝血功能、有稳定的药代动力学特性等优点, 是一种比较理想的抗凝剂[2]。利伐沙班作为抗凝药物的新秀, 已在国外使用多年, 并积累了一定的经验, 但近年才引入国内使用, 因此目前还缺少国内的循证医学证据。中国是一个人口大国, 中国患者新型药物的用药经验是药物疗效及安全性评估中不可或缺的一部分, 目前国内使用利伐沙班治疗血栓性疾病的文献逐渐增多, 但其疗效及安全性是否优于华法林疗法尚未明确。为进一步客观评价其客观疗效, 本研究采用Cochrane 系统评价的方法, 对国内现有临床试验结果进行系统评价和Meta分析, 以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 2017年1月8日前国内外公开发表的国内相关随机对照研究。语言限中、英文。

1.1.2 研究对象 ①经超声多普勒、胸部CT等方法确诊为静脉血栓、心房或心室附壁血栓的患者。②试验组和对照组的基线情况基本一致, 有可比性。

1.1.3 干预措施 试验组在常规治疗基础上, 采用利伐沙班口服抗凝治疗; 对照组在常规治疗基础上, 予以肝素和华法林联合治疗, 并定期监测INR, 使INR稳定在2.0~3.0。

1.1.4 结局指标 分析血栓复发率、血栓消失时间、出血事件、新发血栓率等指标在试验组和对照组中的差异。

1.1.5 排除标准 ①不符合纳入标准的研究; ②非国内的相关研究; ③重复发表的研究; ④非随机对照研究; ⑤原始研究数据不全或不能使用, 且联系原文作者也不能获得有用数据者。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane 图书馆、EMBASE、CBM、CNKI、万方数据库、维普数据库和百度学术、谷歌学术搜索, 收集所有比较利伐沙班和华法林治疗血栓性疾病疗效和安全性的研究, 检索时限均从建库起至2017年1月, 检索语言限中英文。采用主题词、关键词进行检索。中文检索词包括华法林、利伐沙班、血栓等; 英文检索词包括warfarin、rivaroxaban、thrombus等。以CNKI为例, 检索策略为：（华法林/或者/华法令） 并且利伐沙班并且（血栓/或者/治疗性栓塞成形术/或者/血栓闭塞/或者/血栓病/或者/血栓性疾病/或者/血栓栓塞/或者/血管栓塞/或者/血管内栓塞/或者/血栓前状态/或者/血管内治疗）。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名评价员根据预先制订的纳入标准独立筛选文献, 先阅读文献题目和摘要, 对可能符合纳入标准的文献阅读全文, 以确定是否符合纳入标准, 交叉核对结果后, 在Excel资料提取表中对符合要求的研究进行资料提取, 如遇分歧则通过讨论或由第三方介入协助解决。符合要求的文献提取以下信息：第一作者、发表日期、文献来源等文献的一般资料; 研究对象的人群地域分布、年龄、性别比例、纳入例数、干预措施、试验持续时间等研究基本特征; 血栓复发人数、血栓消失时间、发生出血事件人数、新发血栓人数等结局指标。资料不全的通过电话或邮件等方式与原文作者联系予以补充。

1.4 文献质量评价

结合研究特点, 由2名评价员采用适当评价标准对纳入研究进行质量评价：①随机分配方法; ②分配方案隐藏; ③研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法; ④结果数据的完整性; ⑤选择性报告研究结果; ⑥其他偏倚来源。意见不统一的通过与第三方协商解决, 最后排除质量差的研究。

1.5 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta 分析。计数资料采用比值比（odds ratio, OR）作为分析统计量。对计量资料, 如使用测量工具相同, 采用加权均数差（mean difference, MD）进行分析, 若对相同变量使用不同测量工具, 则采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）进行分析。所有分析均计算95%可信区间（confidence interval, CI）。纳入研究间的异质性采用χ 2检验进行分析, 检验水准为α =0.1。如各研究结果间无统计学异质性（P≥ 0.1, I2≤ 50%）, 则采用固定效应模型进行Meta 分析, 如各研究结果间存在统计学异质性（P< 0.1, I2> 50%）, 则分析其异质性来源, 根据可能导致异质性的因素进行亚组分析, 排除研究设计质量、治疗方案等方面引起研究间的差异后, 可采用随机效应模型进行Meta分析。采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结 果
2.1 文献检索结果

根据上述检索策略, 共查到相关文献192篇, 最终纳入13个研究, 合计1 004例临床确诊为血栓性疾病的患者, 其中试验组498例, 对照组506例。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入研究的基本特征及方法学质量评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本特征及方法学质量评价
2.3 Meta分析结果

2.3.1 血栓复发率

10个研究报告了研究对象治疗后血栓复发的情况（见图2）, 各研究间无统计学异质性（I2 = 0%）, 采用固定效应模型进行Meta 分析, 结果显示华法林组治疗后血栓复发率高于利伐沙班组, 差异有统计学意义（OR=0.45, 95%CI 0.30~0.67, P< 0.000 1）。

图2 两组患者治疗后血栓复发例数比较的Meta 分析

2.3.2 血栓消失时间

3个研究报告了研究对象治疗后血栓消失时间（见图3）, 研究的疾病均为左心室心尖部血栓, 各研究间无统计学异质性（I2=0%）, 采用固定效应模型进行Meta 分析, 结果显示利伐沙班组治疗后血栓消失时间短于华法林组, 其差异有统计学意义（MD=-11.16, 95%CI -13.24~-9.07, P< 0.000 01）。

图3 两组患者治疗后血栓消失时间比较的Meta 分析

2.3.3 总出血率

11个研究报告了研究对象治疗后发生出血事件的情况（见图4）, 各研究间无统计学异质性（I2=0%）, 采用固定效应模型进行Meta 分析, 结果显示华法林组治疗后总出血率高于利伐沙班组, 其差异有统计学意义（OR=0.34, 95%CI 0.20~0.58, P< 0.000 1）。

图4 两组患者治疗后出血例数比较的Meta 分析

2.3.4 新发血栓率

6个研究报告了研究对象治疗后新发血栓事件的情况（见图5）, 各研究间无统计学异质性（I2= 0%）, 采用固定效应模型进行Meta 分析, 结果显示华法林组治疗后新发血栓率高于利伐沙班组, 但其差异无统计学意义（OR=0.69, 95%CI 0.25~1.95, P=0.49）。

图5 两组患者治疗后新发血栓例数比较的Meta 分析

2.4 发表偏倚分析

对两组在疗效和安全性指标进行Meta分析比较的同时, 对所纳入的研究作漏斗图, 其图形均较对称, 且主要集中在中部, 提示无明显发表偏倚, 图 6为两组进行血栓复发情况比较时对所纳入的研究所作的漏斗图。

图6 血栓复发情况比较的漏斗图

3 讨 论

临床上血栓性疾病主要见于下肢浅、深静脉血栓和肺血栓, 除此房颤并附壁血栓、左心室心尖部血栓也并不少见。血栓性疾病可由各种明确的危险因素如手术、创伤、妊娠、心功能下降、内分泌失调、肿瘤或未明确的因素引起[15]。抗凝治疗是血栓性疾病的基础治疗, 目前经典的抗凝治疗为低分子肝素联合VitK拮抗剂华法林, 控制INR在2~3之间, 并需每1~2周复查凝血功能。但华法林治疗时间窗窄, 可与较多的药物、食物发生相互作用, 需频繁监测凝血功能, 抗凝效果与患者个体基因情况相关[15], 有数据分析, 接受华法林抗凝治疗后的患者在第1年血栓复发的风险可达5%~10%, 1年后与华法林相关的出血风险每年可达1%~2%[16]。抗凝治疗持续时间取决于患者发生出血事件及再发血栓的风险, 而华法林在抗凝治疗上血栓复发风险和出血风险的矛盾一直以来备受争议, 一定程度上限制了其在临床上的有效应用。利伐沙班是一种口服的直接Xa因子抑制剂, 具有生物利用度高、不必频繁监测凝血功能、有稳定的药代动力学特性、与药物/食物相互作用少等优点, 是一种比较理想的抗凝剂。利伐沙班作为新型口服抗凝药, 打破了华法林在临床中使用的各种局限, 近年来被用于预防和治疗血栓性疾病[17], 国内外学者对利伐沙班在临床应用中的疗效及安全性进行了一系列的随机对照研究, 多数学者认为利伐沙班在预防血栓性疾病的抗凝治疗中的安全性优于华法林, 2016年发布的PIONEER AF-PCI研究在房颤患者经皮冠状动脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention, PCI）后抗栓治疗中比较了华法林和利伐沙班出血并发症风险, 进一步明确了利伐沙班在抗凝治疗中的安全性[18]。目前利伐沙班治疗下肢深静脉血栓、肺血栓等血栓性疾病的研究较多, 但对其疗效及安全性评价的结果参差不齐[17, 19, 20, 21]。因利伐沙班引入国内时间较短, 尚缺少国内利伐沙班治疗血栓性疾病的循证医学证据, 本文收集了近年来国内研究利伐沙班和华法林治疗血栓性疾病的文献, 并进行Meta分析, 以比较利伐沙班和华法林的疗效和安全性。

3.1 疗效分析

目前不少文献对利伐沙班在血栓性疾病中的疗效进行了评价, 但结论不一。Martin等[22]对EINSTEIN-DVT和 EINSTEIN-PE两个随机对照研究进行合并分析后认为, 利伐沙班与华法林有相似的抗凝疗效, Yamada等[20]对EINSTEIN研究进行了补充, 对日本100个确诊为静脉血栓、肺血栓的患者研究后得出了相似的结论, 而Imberti、Sardar等[15, 21]对国外相关随机对照研究进行荟萃分析后发现包括利伐沙班在内的新型口服抗凝药与安慰剂组或华法林组相比有更低的静脉血栓复发风险和静脉血栓相关的死亡率。本Meta分析主要从血栓复发率和血栓消失时间两方面对比分析中国人群中利伐沙班和华法林在血栓性疾病治疗中的疗效, 共纳入10个研究评价了治疗后血栓复发的情况, 其中3个研究左心室心尖部血栓, 1个研究左心房血栓, 1个研究肺栓塞, 5个研究下肢深静脉血栓, 持续3个月到1年, 10个研究资料具有同质性, Meta分析结果显示华法林组治疗后血栓复发率高于利伐沙班组。共纳入3个研究评价治疗后血栓消失时间, 研究的疾病均为左心室心尖部血栓, 结果显示利伐沙班组治疗后血栓消失时间短于华法林组, 试验组和对照组在血栓复发率及血栓消失时间上差异均有统计学意义, 提示利伐沙班可明显减少血栓复发, 同时缩短治疗时间（MD=-11.16, 95%CI -13.24~-9.07, P< 0.000 01）, 与华法林相比疗效更好, 同时减少了患者住院时间及经济负担, 这与Imberti等学者的研究结论一致。目前国内对利伐沙班用于血栓性疾病中的治疗疗效的研究结果参差不齐, 可能与研究中利伐沙班使用剂量、治疗时间、人群特征等因素有关, 也可能是利伐沙班与传统抗凝治疗疗效相当, 仍需更多的临床研究作进一步的探究, 并可关注更多的疗效指标如D-二聚体水平、症状缓解时间等, 并增加患者的随访时间。

3.2 安全性分析

本Meta分析主要从总出血率和新发血栓率两方面对比分析了中国人群中利伐沙班和华法林在血栓性疾病治疗中的安全性, 11个研究报告了研究对象治疗后发生出血事件的情况, 结果提示应用利伐沙班可降低患者的出血风险, 这与多位学者的研究结果一致[22, 23, 24], 但也有文献指出利伐沙班与华法林相比并没有明显减少出血风险[15, 25]。出血是抗凝治疗最常见的并发症, 我们知道, 对于年龄较大、肾功能较差、癌症晚期、身体虚弱的患者来说, 出血的风险更大, 因而一定程度上限制了华法林的使用[22], 从本次的Meta分析的结果来看, 应用利伐沙班可能比传统抗凝治疗更为安全, 至少不会增加出血的风险。但本文纳入的文献未能获得各种疾病的亚组资料, 需在以后的研究中继续完善。6个研究报告了研究对象治疗后新发血栓事件的情况, 结果显示华法林组治疗后新发血栓率高于利伐沙班组, 但差异无统计学意义, 提示利伐沙班在减少新发血栓事件上未必优于华法林, 也可能与纳入的文献研究例数过少有关, 在国内的研究中尚缺少循证医学证据, 仍需进行更多的研究。

当然, 本研究不可避免地存在一些局限性, 包括分析疗效与安全性的指标不足、对不同结局指标进行Meta分析时样本量仍然不足、大部分研究未遵循双盲法原则、各研究纳入患者的基础疾病不同, 可能会对结果造成影响。

总之, 本次Meta分析结果表明, 与华法林相比, 利伐沙班可以降低患者血栓复发率和减少血栓消失时间, 疗效更为显著, 且可减少出血事件的发生, 在血栓性疾病的治疗中是一种较为理想的抗凝剂。受纳入研究数量和质量的限制, 本研究结论仍需开展更多大规模的临床研究进一步验证。

The authors have declared that no competing interests exist.

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