在过去25年里, EBC的腋窝的外科处理经历了很大的变革。对临床腋窝淋巴结阴性的患者, 前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）已取代腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection, ALND）, 成为了腋窝外科处理的金标准。但对于腋窝淋巴结1~2枚阳性的患者, 腋窝处理仍有争议^[1]。Giuliano等^[2]2017年在《JAMA》发表了ACOSOG Z0011的10年随访结果, 为我们提供了重要的论证证据, 这是一项Ⅲ 期非劣效性临床研究, 共纳入了891例cT1-2、1~2枚淋巴结阳性、保乳的EBC患者, 分别随机行SLNB或ALND, 术后规范完成全乳放疗及全身辅助治疗。研究终点是以总生存率（overall survival, OS）评价SLNB对比ALND的非劣效性。研究假设淋巴结阳性且接受ALND患者的5年OS为80%。若SLNB组5年OS超过75%或风险比（hazard ratio, HR）≤ 1.3, 则认为临床上SLNB不劣于ALND。10年随访结果显示, 两组的OS分别为86.3%和83.6% （HR=0.85, P=0.02）, 10年无局部复发率为83.0%和81.6%。因此, 对于1~2枚淋巴结转移患者, SLNB替代ALND不但能获得良好的局部控制率和相似的OS, 还能减少ALND带来的上肢水肿等术后并发症的发生, Z0011研究支持对于腋窝只有1~2枚淋巴结转移的患者只进行SLNB, 而无需ALND。

对保乳EBC患者来说, 术后放疗能使其复发率降低50%^[3]。由于全乳放疗仍会有乳房表面皮肤水肿、硬化以及乳房体积改变等不良反应, 那么降低照射剂量或局部放疗是否可行呢?英国的Coles等^[4]2017年在《Lancet》上发表了IMPORT LOW临床研究的结果, 这项Ⅲ 期非劣效性研究共纳入了2 018例pT1-2N0-1的EBC患者, 1∶ 1∶ 1比例随机分配到全乳放疗（40 Gy）、减量放疗（36 Gy）和局部放疗（40 Gy）三个组。中位随访72.2个月后, 各组的5年累计局部复发率分别为1.1%、0.2%和0.5%。而且相比全乳放疗, 乳腺外观变化（局部放疗P=0.007）和乳房变硬（减量放疗P=0.002、局部放疗P< 0.000 1）两种不良反应显著减少。但该研究纳入的患者肿瘤分化好, ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的患者比例更大, 因此对这类低危患者而言, 减量/局部放疗或许是更好的选择。

2017年12月, 在第40届美国圣安东尼奥乳腺癌大会（San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS）上更新了SOFT及TEXT & SOFT 8年随访的结果^{[5, 6]}。

SOFT研究^[5]主要分为他莫昔芬（Tamoxifen, TAM）、TAM+卵巢功能抑制（ovarian function suppression, OFS）以及依西美坦（Exemestane, EXE）+OFS三个治疗组, 所有患者的治疗时间均为5年, 以既往是否接受过化疗进行分层, 其中接受过化疗的患者< 35岁、淋巴结阳性、肿瘤分级为3级、HER2阳性比率更高。主要终点指标为无病生存期（disease-free survival, DFS）, 次要终点指标为无乳腺癌间期（breast cancer-free interval, BCFI）、无远处复发间期（disease recurrence-free interval, DRFI）和OS。SABCS更新结果显示TAM、TAM+OFS以及EXE+OFS三组患者的8年无病生存率分别为78.9%、83.2%和85.9%。其中, OFS对既往接受过化疗及< 35岁年轻患者获益更为明显。在既往接受过化疗的患者中, 与单用TAM相比, TAM+OFS组的OS绝对获益增加4.3%, EXE+OFS组OS绝对获益增加2.1%。而对无需化疗的低危患者, 单用TAM作为辅助治疗, DRFI分别为97.8%、97.8%和99.3%, 8年后复发风险仍维持在较低水平。因此, 在低危人群中对于OFS的作用目前仍然难以评价。

TEXT研究是一项对比OFS+芳香酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）与OFS+TAM在绝经前激素受体阳性EBC患者疗效的临床研究。2017 年SABCS也更新了TEXT/SOFT联合分析的最新结果^[6], 纳入了TEXT和SOFT研究中接受OFS+TAM和OFS+AI治疗的患者。结果显示与TAM+OFS相比, EXE+OFS可为患者提供持续获益, 9年DFS绝对获益率为4.0%（86.8% vs. 82.8%, HR=0.77, P=0.000 6）, BCFI提高4.1%, DRFI提高2.1%。对于HER2阴性患者, 无论既往是否接受化疗均可从EXE+OFS中获益。对既往接受化疗的HER2阴性患者, 与TAM+OFS相比, EXE+OFS的DFS绝对获益增加7%~9%, DRFI的DFS绝对获益增加5%~7%, 具有临床实践意义。临床疗效也与年龄相关, < 35岁患者获益更大。但两组的9年OS并没有明显差异（93.4% vs. 93.3%, HR=0.98, P=0.84）。在依从性方面, 用药间断在EXE+OFS组比例更高（AI 25% vs. TAM 19%）, 其中在SOFT研究中, EXE+OFS组坚持用药的患者不到50%。因此仍需长期随访证实DFS和DRFI获益是否可转化为OS获益。

Burstein等在《J Clin Oncol》发表了美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）的OFS指南^[7], 指出高风险患者应当接受卵巢去势联合辅助内分泌治疗; 建议Ⅱ ~Ⅲ 期需辅助化疗的患者应当同时接受卵巢去势联合内分泌治疗; 建议部分Ⅰ ~Ⅱ 期具有高危因素的患者考虑化疗联合卵巢去势和内分泌治疗; OFS可与TAM或AI联用。因此, 结合TEXT & SOFT联合分析更新数据及ASCO指南, 绝经前HR阳性EBC在内分泌治疗基础上增加OFS可为患者提供更多的临床获益。但OFS优势人群的筛选和联合药物的选择, 仍要结合患者危险因素和药物不良反应、治疗依从性等综合考虑, 以帮助患者顺利完成全程内分泌治疗。

根据2017第4版NCCN指南^[8], 绝经后女性内分泌治疗的推荐方案包括：①AI 5年（1类）; ②TAM 2~3年→ AI共5年（1类）; ③TAM 4.5~6年→ AI 5年（1类）; ④TAM 2~3年→ AI 5年（2B类）等。可以看出, 不管是初始药物的选择, 还是是否序贯、是否延长内分泌治疗以及延长药物的选择均没有统一的定论。

2017年的多项临床研究也为我们提供了新的证据：（1）初始药物选择：Smith等^[9]发表在《J Clin Oncol》的FACE研究发现绝经后HR阳性且淋巴结阳性患者, 辅助内分泌治疗采用来曲唑（Letrozole, LET）和阿那曲唑（Anastrozole, ANA）并没有疗效差异, 且毒性反应类似。（2）是否序贯：Morden等^[10]的IES临床TAM 2~3年→ AI共5年相比于TAM 5年复发率及乳腺癌相关死亡率更低, 10年OS绝对获益差异为4%。Derks等^[11]的TEAM研究却认为两者并没有差异, 均是合理的选择。（3）是否延长及延长药物的选择：Tjan-Heijnen等^[12]的DATA研究对比TAM 2~3年→ EXE 3年或6年, Gnant等的ABCSG-16研究对比了5年内分泌治疗后→ ANA 2年或5年, 这两项研究均认为延长组相比对照组并没有DFS获益, 反而增加了不良反应发生率。但既往ATLAS、MA 17及ABCSG-6a等^{[13, 14, 15]}延长内分泌治疗的研究却在降低复发率或延长DFS方面取得了阳性的结果。因此, 我们需要更多大型临床研究以及荟萃分析为我们提供更多更坚实的循证医学证据。在临床实践中, 应当结合患者疾病基本特征、高危因素、患者意愿、药物耐受性来进行个体化选择。

曲妥珠单抗联合贝伐单抗的BEATRICE研究^[20]和曲妥珠单抗联合拉帕替尼的ALTTO研究^[21]均为阴性结果, 但2017年迎来了APHINITY和ExteNET研究得到的阳性结果。von Minckwitz等^[22]2017年在《N Engl J Med》上发表了APHINITY研究3年随访的结果, 该研究共纳入了4 805例淋巴结阳性或高危的HER2阳性乳腺癌患者, 1∶ 1比例随机接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或安慰剂治疗, 试验组和对照组3年无浸润性癌生存率（invasive-disease-free survival, IDFS）为94.1% vs. 93.2%（HR=0.81, P=0.045）。亚组分析显示, 淋巴结阳性亚组疗效更为显著, 3年 IDFS为 92% vs. 90.2%（HR=0.77, P=0.02）。值得一提的是, 按统计学方法预测的对照组和试验组3年 IDFS分别为89.2%和91.8%, 而实际结果显示对照组3年 IDFS就达到了93.2%, 总体人群DFS远好于预期, 因此该研究的长期随访结果更值得期待。另外, Martin等^[23]2017年11月在《Lancet Oncol》发表了ExteNET研究的5年随访结果, 该研究比较了1年来那替尼对比安慰剂治疗接受过1年曲妥珠单抗治疗EBC患者的疗效, 结果显示试验组和对照组5年 IDFS分别为90.2% 和87.7%（HR=0.737, P=0.008 3）, 特别在淋巴结≥ 4个阳性的患者中疗效更为显著。但并非所有患者都需要延长来那替尼治疗, 可能淋巴结转移的高危患者获益更大, 期待未来有更多的大型临床研究挖掘来那替尼的获益人群。