引用本文
张曲霞, 许春伟, 陈刚. 少见肿瘤靶向新星：NTRK融合基因融合谱的故事.循证医学, 2018,18(2): 65-66
ZHANG Qu-xia, XU Chun-wei, CHEN Gang. Rare Tumor Targeting Nova：The Story of NTRK Fusion Gene Fusion Spectrum. Journal of Evidence-based Medicine, 2018,18(2): 65-66  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2018.02.001
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少见肿瘤靶向新星：NTRK融合基因融合谱的故事
张曲霞, 许春伟, 陈刚
福建省肿瘤医院病理科, 福州 350014
通讯作者：陈刚,主任医师,硕士研究生导师。
摘要

[编者按] 为了帮助临床医生鉴别、评价和应用当前临床实践中的最佳证据,我刊新创“热点评论”栏目。选取国际知名杂志发表的最新、重要的随机对照研究,真实世界大样本研究,关注未来发展方向的文献（临床研究或转化研究）,以及中国学者在国外杂志上发表的重要文献,就研究设计的合理性、结论的可靠性、尚存在的不足、我们在临床实践中应用这些结论时应注意的问题进行深度评论。敬请相关学科的医务工作者关注。

关键词: 肿瘤; NTRK融合基因
中图分类号:R730 文献标识码:A 收稿日期:2018-03-01
Rare Tumor Targeting Nova：The Story of NTRK Fusion Gene Fusion Spectrum
ZHANG Qu-xia, XU Chun-wei, CHEN Gang
Authors’ address：Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fuzhou 350014, China
Key words: neoplasms; NTRK fusion gene

2018年2月, 《N Engl J Med》杂志在线发表了关于传奇神药Larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性的研究结果, 对于年龄为4个月至76岁的患者, 针对17种不同肿瘤的总体应答率为75%, 再次掀起了其靶点NTRK融合基因研究的热潮, 我们回顾一下55例NTRK融合基因融合伙伴的情况, 在25例NTRK1中, 融合伙伴LMNA占28.00%（7/25）, TPM3占36.00%（9/25）, IRF2BP2占8.00%（2/25）, CTRC占8.00%（2/25）, 其余融合伙伴TPR、PDE4DIP、SQSTM1、TRIM63、PPL各占4.00%（1/25）; 1例为NTRK2, 其融合伙伴为STRN; 29例为NTRK3, 融合伙伴ETV6占96.55%（28/29）, TPM4占3.45%（1/29）[1]。

2017年5月, 《Nat Med》杂志发表了一篇重量级文章, 纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法, 开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究, 他们对1万多名晚期癌症患者, 接近300多种肿瘤进行基因二代测序检测, 同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息, 其中NTRK1融合10例, 非小细胞肺癌占0.13%（2/1 563）, 且均为肺腺癌, 融合伙伴P2RY8和VANGL2各1例; 结直肠癌占0.31%（3/978）, 融合伙伴均为LMNA; 胆囊癌占0.41%（1/242）, 融合伙伴为LMNA; 黑色素瘤占0.57%（2/350）, 融合伙伴DDR2和GON4L各1例; 软组织肿瘤占0.23%（1/438）, 融合伙伴为LMNA, 原发灶未明肿瘤1例, 融合伙伴为IRF2BP2。NTRK3融合13例, 结直肠癌占0.10%（1/978）, 融合伙伴为ETV6; 涎腺胰腺癌占0.41%（2/490）, 融合伙伴均为ETV6; 甲状腺癌占1.77%（4/226）, 融合伙伴均为ETV6; 涎腺肿瘤占4.81%（5/104）, 融合伙伴均为ETV6; 胶质瘤占0.19%（1/512）, 融合伙伴为ZNF710。未见NTRK2融合[2]。

随后在非小细胞肺癌中, 2017年6月美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上, Anna等[3]报道, 通过二代测序技术发现8例非小细胞肺癌发生NTRK融合现象, 这些患者的中位年龄为53.5岁, 一半以上均为男性, 组织学类型大部分为腺癌87.50%（7/8）。NTRK1融合6例, 融合伙伴IRF2BP2占33.33%（2/6）, MPRIP、SQSTM1、TPR和VANGL2各占16.67%（1/6）; NTRK3融合2例, 融合伙伴均为ETV6; 未见NTRK2融合。

Hechtman等[4]在23例NTRK融合肿瘤中发现, 阑尾腺癌1例（LMNA-NTRK1）, 结直肠癌5例[LMNA-NTRK1（2例）, TPM3-NTRK1（2例）和ETV6-NTRK3（1例）], 胆囊腺癌1例（LMNA-NTRK1）, 胶质母细胞瘤4例[AFAP1-NTRK1（1例）, BCR-NTRK2（1例）, EML4-NTRK3（1例）和ZNF710-NTRK3（1例）], 肺腺癌3例[IRF2BP2-NTRK1（1例）, P2RY8-NTRK1（1例）和TPM3-NTRK1（1例）], 乳腺癌1例（ETV6-NTRK3）, 涎腺癌4例（均为ETV6-NTRK3）, 黑色素瘤2例[TRIM63-NTRK1（1例）和TRAF2-NTRK2（1例）]和肉瘤2例[LMNA-NTRK1（1例）和TPM4-NTRK3（1例）]。

评论：

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3, 分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶（TRK）家庭蛋白TRKA、TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-γ 的信号级联通路。TRK信号通路的改变, 包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变, 已经被发现是许多肿瘤的致病原因, 特别是NTRK基因的融合, 为目前最明确的致癌原因。

NTRK在多种肿瘤中都有发现, 虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%, 但该通路在各癌种致病中共享, 目前的临床试验药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗。

2013年10月, Vaishnavi等[5]在《Nat Med》上首次报道了肺癌患者的融合基因NTRK1。他们对36例肺腺癌患者进行基因检测, 这些患者通过标准的临床检测方法均没有发现常见的已知基因突变包括EGFR、ALK基因。然后对肿瘤组织标本进行了二代测序检测, 发现其中有2例患者存在NTRK1激酶区基因融合（MPRIP-NTRK1和CD74-NTRK1）。2015年10月Farago等[6]在《J Thorac Oncol》上发表的一项研究中, 他们也是利用AMP方法对1 378例非小细胞肺癌患者的标本进行检测, 发现有1例患者出现SQSTM1-NTRK1融合基因。2017年11月欧洲临床肿瘤学会亚洲（ESMO Asia）会议上报道了亚洲日本人群非小细胞肺癌NTRK融合情况, 在2 668例患者中仅发现1例ETV6-NTRK3（0.04%）, 未发现NTRK1和NTRK2 [7]。

Pietrantonio等[8]报道了结直肠癌中13例NTRK融合, 其中LMNA-NTRK1为3例, TPM3-NTRK1为7例, SCYL3-NTRK1为1例, ETV6-NTRK3为2例, 未发现NTRK2融合。

在精准治疗时代, 随着二代测序技术的不断更新以及在临床实践中的优化, 越来越多的少见突变被发现, 如NTRK融合, 异病同治得到很好的运用, 使更多的患者得到合适的个体化治疗, 二代测序技术的应用有着巨大的前景和临床应用价值, 值得重视。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] DRILON A, LAETSCH T W, KUMMAR S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children[J]. N Engl J Med, 2018, 378(8): 731-739. [本文引用:1]
[2] ZEHIR A, BENAYED R, SHAH R H, et al. Mutational land scape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10000 patients[J]. Nat Med, 2017, 23(6): 703-713. [本文引用:1]
[3] ANNA F, MARTIN S, ROBERT C, et al. Clinicopathologic features of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring an NTRK gene fusion[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(15suppl): 11580. [本文引用:1]
[4] HECHTMAN J F, BENAYED R, HYMAN D M, et al. Pan-Trk immunohistochemistry is an efficient and reliable screen for the detection of NTRK fusions[J]. Am J Surg Pathol, 2017, 41(11): 1547-1551. [本文引用:1]
[5] VAISHNAVI A, CAPELLETTI M, LE A T, et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer[J]. Nat Med, 2017, 19(11): 1469-1472. [本文引用:1]
[6] FARAGO A F, LE L P, ZHENG Z, et al. Durable clinical response to Entrectinib in NTRK1-rearranged non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(12): 1670-1674. [本文引用:1]
[7] NAKAMURA A, UDAGAWA H, MATSUMOTO S, et al. Prevalence of NTRK gene fusions in a large cohort of Japanese patients with lung cancer[J]. Ann Oncol, 2017, 28(10suppl): 45O. [本文引用:1]
[8] PIETRANTONIO F, di NICOLANTONIO F, SCHROCK A B, et al. ALK, ROS1, and NTRK rearrangements in metastatic colorectal cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 2017, 109(12): 1-10. [本文引用:1]