T790M突变既是第一/二代EGFR-TKI的主要耐药机制也是第三代EGFR-TKI的疗效预测因子。第一/二代EGFR-TKI耐药后检测T790M状态以指导后续治疗方案已经成为临床常规。我们的研究着重探讨了第一/二代EGFR-TKI耐药机制在EGFR 19外显子缺失和L858R突变型肺癌中的分布及其对预后的影响。我们筛选出2010-2014年在广东省人民医院肿瘤中心进行第一/二代EGFR-TKI耐药后活检和耐药机制分析的连续性肺癌病例共224例。检测的耐药机制分别有T790M突变、MET扩增、病理类型转化、ALK融合、KARS和PIK3CA突变。T790M突变在本研究中的发生率为45.1%。相比于L858R突变人群, T790M突变更多见于19外显子缺失人群 （50.4% vs. 36.5%, P=0.043）。为了继续验证19外显子缺失患者更容易合并T790M突变的观点, 我们汇总分析了本研究和文献查阅到的6个相关研究的数据, 共汇总病例792例, 结果同样显示：19外显子缺失人群检测到T790M耐药突变的比例明显高于L858R突变人群（54.5% vs. 37.3%, P< 0.001）。T790M突变患者的总生存时间为36.0个月（95%可信区间30.9~41.2个月）, 显著高于MET扩增、病理类型转化和KRAS/PIK3CA/ALK变异组的患者。多因素回归分析结果同样证明, 耐药机制是EGFR敏感突变型患者TKI耐药后的一个独立预后因子。相比于T790M突变组, MET扩增组和病理类型转化组的死亡风险比分别是T790M突变组的1.809倍和2.370倍。19外显子缺失突变患者的生存期要显著长于L858R突变患者, 单因素分析的风险比为0.721（95%可信区间0.538~0.967, P=0.028）。但经过T790M突变类型校正后, 没有看到19外显子缺失亚组在总生存期上的优势。该结果提示19外显子缺失亚组在生存期上的优势很可能是T790M突变比例较大所造成。

相比于通过其他机制出现EGFR-TKI耐药的患者, 通过T790M突变耐药的患者具有其独特的自然病史和更长的总生存期。这与临床前数据保持一致, 即与空白对照组相比, T790M突变获得性耐药细胞株呈现出更为惰性的生长方式^[1]。此外, 本研究首次解释了19外显子缺失患者的生存期通常长于L858R突变患者的原因, 即19外显子缺失人群具有更高的比例出现T790M突变耐药。作为EGFR最常见的两个敏感突变类型, 19外显子缺失与21外显子L858R突变的差异被研究已久。早在2009年, 同样来自本中心的另一项研究已说明, 对比L858R突变细胞株, 吉非替尼在19外显子缺失细胞株中能够更大程度地抑制EGFR、Akt和Erk的磷酸化; 吉非替尼在19外显子缺失细胞株中能够产生更多的G1阻滞^[2]。2015年, LUX-Lung3和LUX-Lung6两个大型、开放Ⅲ 期临床研究的总生存数据显示：无论是单独研究分析还是探索性合并分析, 与化疗相比, 19外显子缺失突变患者一线接受阿法替尼治疗可明显提高总生存期。但21外显子L858R突变患者的总生存期, 与化疗相比, 无显著性差异^[3]。随后, 越来越多的研究结论提示19外显子缺失突变和21外显子L858R突变患者可能是两类不同的非小细胞肺癌人群, 19外显子缺失患者的总生存期要优于L858R突变患者, 但对于该现象的内在原因的研究目前仍较少。本研究直接对比了两者在第一/二代EGFR-TKI耐药机制分布上的差异, 并且首次从EGFR-TKI耐药机制的角度解释了为什么19外显子缺失患者的生存期通常长于L858R突变患者, 即19外显子缺失人群具有更高的比例出现T790M突变这一惰性的耐药方式。从AURA扩展组、AURA2和AURA3三个临床试验入组人群的EGFR敏感突变构成比即可看出, 19外显子缺失患者的比例同样明显高于L858R患者 （71% vs. 25%, 65% vs. 32%, 62% vs. 32%）, 但亚组分析结果却并未看到显著的疗效差异, 当然, 第三代EGFR-TKI在这两类人群中的疗效差异还需进一步研究。

评价文献：

Ke EE, Zhou Q, Zhang QY, et al. A Higher proportion of the EGFR T790M mutation may contribute to the better survival of patients with exon 19 deletions compared with those with L858R[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12（9）：1368-1375.