2017年5月, Gay等^[1]在《J Thorac Oncol》上发表文章, 报道了2个有趣的案例：2位NRG1融合的肺癌患者通过二代EGFR-TKI阿法替尼治疗, 无进展生存时间分别为12个月和10个月。案例1的患者是一位42岁从不吸烟的男性白种人, 肺腺癌伴随肝转移和颞骨转移, 二代基因测序没有发现EGFR、 ALK、 ROS1、KRAS等突变, 只有TP53突变。患者在接受了4个周期的培美曲塞联合铂类化疗后, 进行了RNA测序, 发现其具有SLC3A2-NRG1基因融合, 随后应用了阿法替尼（40 mg qd）治疗, 在服药2~3天后, 患者咳嗽和气短症状便有了很大的改善。CT和MRI显示原发肿瘤和颞骨转移灶都发生了明显缩小, 疗效评估达到部分缓解并维持了12个月。案例2的患者是一位62岁从不吸烟的男性白种人, 诊断为早期肺癌, 行右下肺切除术+淋巴结清扫。手术后几个月, 发现了左肾上腺转移, 二代测序显示只有TP53和MYC基因突变, RNA测序发现患者具有CD74-NRG1基因融合, 于是也应用了阿法替尼（40 mg qd）治疗, 疗效评估部分缓解并维持了10个月。

2017年10月, Muscarella等^[2]在《J Thorac Oncol》上报道了1例CD74-NRG1融合基因与ALK基因融合基因同时存在的晚期肺腺癌病例, 患者为65岁从不吸烟的男性白种人, 2012年5月病理诊断为印戒细胞肺腺癌伴随淋巴结、脾脏、骨转移, 二代基因测序显示CD74-NRG1融合基因与ALK基因突变同时存在, 患者随后接受了化疗和克唑替尼、色瑞替尼等多重治疗, 生存至今已5年。

2017年12月, Cheema等^[3]也在《J Thorac Oncol》上报道了1例拥有CD74-NRG1融合基因的肺腺癌病例, 患者为62岁从不吸烟的亚洲女性, 没有远处转移, 肺部肿块穿刺证实病理类型为浸润性黏液腺癌, 且没有检测到常见的EGFR和ALK等基因状态改变, 由于肿瘤多发且不可切除, 该患者接受了培美曲塞联合铂类化疗, 病情得到一定的缓解。但随后患者的病情恶化, 二代测序检测显示该患者具有CD74-NRG1融合, 随后应用了阿法替尼（40 mg qd）治疗, 治疗2周后患者的症状得到了明显改善, 影像学资料也显示肿瘤明显缩小, 疗效评估为部分缓解并维持了26周。

NRG1是EGF配体家族的一员, 通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号^{[4, 5]}。NRG1信号参与了几个器官系统疾病的发生和癌症的发展过程^{[6, 7, 8]}。NRG1融合会导致HER2和HER4信号通路持续活化, 细胞增殖失控, 导致肿瘤发生。而阿法替尼可以抑制由于NRG1融合基因导致的HER2和HER4通路的持续活化, 诱导肿瘤细胞死亡^[1]。

2014年1月, CD74-NRG1融合基因首次由Fernandez-Cuesta等^[9]在《Cancer Discov》报道, 通过对25例从未吸烟的KRAS和EGFR基因阴性的肺腺癌患者进行转录组测序, 发现了CD74-NRG1融合基因占4%（1/25）, 随后作者运用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）在15例浸润性黏液肺腺癌患者中, 发现CD74-NRG1融合基因占27%（4/15）, 提示了CD74-NRG1融合基因与浸润性黏液肺腺癌有着密切的关系。2014年6月, Nakaoku 等^[10]在《Clin Cancer Res》上首次报道了SLC3A2-NRG1融合基因, 他们在从未吸烟的浸润性黏液肺腺癌患者中, 发现6例患者拥有SLC3A2-NRG1融合基因, 频率为17.6%（6/34）。2014年7月, Gow等^[11]在《Med Oncol》上也报道了台湾的一个小组在13例浸润性黏液肺腺癌中发现了1例CD74-NRG1融合基因的病例（8%）。

2014年12月, Dhanasekaran等^[12]在《Nat Commun》上报道了NRG1新的融合伙伴：RBPMS和SDC4。

2015年7月, Jung等^[13]在《J Thorac Oncol》上首次报道了1例拥有VAMP2-NRG1融合基因的非小细胞肺癌, 作者运用RNA测序技术分析了100多例非小细胞肺癌患者, 发现了1例CD74-NRG1融合基因患者和1例VAMP2-NRG1融合基因患者, 其中AMP2-NRG1融合基因患者是1名67岁从未吸烟的女性, 基因测序没有发现EGFR、KRAS和BRAF基因突变和 ALK、ROS1、RET等融合基因。

2016年9月, Shin等^[14]也在《Oncotarget》上报道, 通过二代测序检测59例浸润性黏液肺腺癌患者, NRG1融合为16例, 融合伙伴SLC3A2占13例（81.25%）, 融合伙伴CD74-NRG1占3例（18.75%）。其中10例NRG1融合并发KRAS基因突变（62.5%）, 2例NRG1融合并发NRAS Q61L突变和EML4-ALK融合。

2017年5月, 《Nat Med》杂志发表了MSKCC癌症研究中心采用MSK-IMPACT方法开展的一项大规模、前瞻性的临床测序研究, 他们对1万多名晚期癌症患者、接近300多种肿瘤进行二代基因测序, 同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息, 其中NRG1融合4例, 非小细胞肺癌占0.13%（2/1 563）, 且均为肺腺癌, 融合伙伴均为CD74; 乳腺癌占0.08%（1/978）, 融合伙伴为FOXA1; 原发灶未明肿瘤1例, 融合伙伴为CD74^[15]。

随着二代基因测序技术的发展革新, 越来越多新靶点被发现, 如NRG1融合, 针对这些靶点的靶向药也在不断发展中, 同时其中老药新用也值得重视, 阿法替尼用于NRG1融合具有很好的疗效, 为更多患者带来希望。考虑到肿瘤的多样性, 需开展有针对性的、全面的检测才能筛选出携带这些基因变异的患者, 从而为患者提供基因靶向治疗的机会。