原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）是一类少见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤, 主要累及中枢神经系统的脑、软脑膜、脊髓或眼等部位, 而没有全身其他部位受累。文献报道PCNSL大约占原发中枢神经系统肿瘤的3%, 年发病率约百万分之四^{[1, 2]}。免疫缺陷是PCNSL发病的一个高危因素, 约2%~6%的艾滋病病毒感染者发生PCNSL, 发病率远高于正常人群^[3]。对于非免疫缺陷的人群, 致病机理不明, 高发于50~60岁的中老年人, 男性略多, 但性别差异不明显^[4]。虽然中枢神经系统的任何部位均可能累及, 临床表现各异, 但大多数仍表现为脑内的、环脑室周围的肿瘤病变, 并引起与之相关的定位功能损害、颅高压（头痛、呕吐）、癫痫等症状, 且病理类型绝大多数为弥漫大B细胞淋巴瘤^[5]。PCNSL病程进展迅速, 如无有效治疗, 中位生存期仅2个月。与系统性淋巴瘤类似, PCNSL对激素、化疗及放疗敏感。单纯接受全脑放疗可将中位生存期提高至10~18个月, 但缓解时间短, 大多数易复发。目前, 包括美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南在内的多数专家共识, 均推荐综合以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合方案诱导化疗、全脑放疗和/或自体干细胞移植等多种手段治疗PCNSL, 中位生存期可提升至约44个月, 5年生存率约30%^{[6, 7]}。虽然疗效较前已有了明显的提高, 但对于多数患者而言, 仍将被疾病夺去生命, 而长期生存的患者, 也将面临严重神经毒性影响生活质量的困境, 故亟需积极探讨PCNSL治疗的新药、新联合方案及综合治疗策略。应《循证医学》杂志邀约的主题, 本文着重讨论利妥昔单抗在初治PCNSL的应用。

近二十年的应用已经证明, 抗CD20单抗— — 利妥昔单抗显著提高了CD20⁺系统性非霍奇金淋巴瘤的治疗效果。虽然PCNSL绝大多数肿瘤细胞膜也表达CD20蛋白, 且国内外多个肿瘤中心在临床实践中也顺理成章地联合利妥昔单抗及化疗, 但是很长时间以来, 利妥昔单抗在PCNSL的作用却一直存在争议, 最主要有两个原因：一是利妥昔单抗这个大分子蛋白质能否透过血脑屏障这个问题备受质疑; 二是因为该病发病率低、缺乏大量的临床研究数据证实。

血脑屏障是一个不能回避的问题。我们知道利妥昔单抗由1 328个氨基酸组成, 分子量达144 KD, Rubenstein等的研究显示, 在常规375 mg/m²的静脉给药后, 脑脊液里利妥昔单抗的浓度仅为外周血浓度的0.1%, 提示利妥昔单抗的血脑屏障通透性很差, 进而推断可能会因此影响其疗效, 似乎从机制上否定了利妥昔单抗对PCNSL的作用^[8]。所以, 有研究者尝试直接鞘内注射以解决该问题, 一项Ⅰ 期临床研究通过鞘内注射利妥昔单抗10~25 mg治疗复发难治淋巴瘤性脑膜炎患者, 有3例取得部分缓解。那么常规静脉给药呢?我们看一下NCT00072449的研究结果：这是一个单中心的前瞻性临床研究, 12名既往接受过大剂量甲氨蝶呤化疗后复发的PCNSL患者, 接受每周一次375 mg/m²利妥昔单抗单药静脉注射, 持续8周, 复查MRI显示有42%（5/12）患者获得肿瘤缓解, 其中33%（4/12）为完全缓解^[9]。临床结果显示单药有效是一个非常直接的支持证据, 这就需要我们认真审视之前的理论假设, 回答以下问题：是否存在某种条件, 可以使利妥昔单抗穿透血脑屏障的能力增长?这里有一个有趣的研究：⁹⁰Y标记的CD20单抗Ibritumomab Tiuxetan分子量达148 KD, 比利妥昔单抗还略大一点, 可是6名PCNSL患者在接受上述药物静脉注射后, 通过多次单光子放射断层扫描（single-photon-emission CT, SPECT）显像可以清楚观察到, 在接受药物后的5天时间里, 肿瘤部位出现了单抗药物从无到有的浓聚动态过程^[10]。这可以给我们一个启示, 蛋白质分子量大可能只是限制了血脑屏障的自由渗透, 但并不能妨碍其通过其他机制透过血脑屏障, 而且脑脊液测出的浓度其实也并不能代表肿瘤组织中的实际浓度。此外, 另有报道显示, 软脑膜病变的患者在接受静脉利妥昔单抗治疗后, 脑脊液中的单抗药物浓度可以达到外周血中3%~4%的水平^[11], 提示血脑屏障破坏可以增强药物的穿透性。故可以假设, 破坏血脑屏障的情况, 如肿瘤侵犯、手术破坏、使用地塞米松及甘露醇等, 可以提高药物的通透性并且提高药物疗效。基于此, 我们中心进行了一项研究, 通过检测比较了开放性颅脑手术确诊的PCNSL患者、立体定向穿刺活检确诊的PCNSL患者和系统性B细胞淋巴瘤患者, 在接受含利妥昔单抗的治疗后, 脑脊液和外周血中利妥昔单抗浓度的差异, 发现三组患者外周血中利妥昔单抗的浓度并无明显差异, 而脑脊液中药物浓度的比较显示开放性颅脑手术的PCNSL患者组明显高于另两组, 相关结果将近期正式发表。

目前, 美国的大多数肿瘤中心在PCNSL的一线诱导化疗方案中已常规联合应用利妥昔单抗, 而欧洲的神经肿瘤指南仅推荐利妥昔单抗用于临床研究^[12]。通过总结现有的各个研究, 临床常见用法有三种：①每周静脉给予375 mg/m2, 共6周; ②第1天和第15天给药, 每次375 mg/m², 每28天1个疗程, 共8次剂量; ③每个诱导化疗周期给1次375 mg/m²剂量。虽然PCNSL的发病率低, 但通过回顾性研究及近年来开展的国际多中心临床研究也得到了一些循证医学证据级别较高的结论。不过目前的情况是, 各个研究得到了不一致的结论, 更让利妥昔单抗是否有效这个问题扑朔迷离。例如, 在针对复发难治PCNSL的回顾性研究及单臂前瞻性研究中, 多个研究显示利妥昔单抗单药或联合用药有效且耐受性良好^{[9, 13, 14, 15, 16]}。而在初治PCNSL中, 2017年美国血液学年会报道的HOVON105Ⅲ 期多中心研究中, 199名初治PCNSL患者分别接受MBVP± 利妥昔单抗诱导化疗, 完全缓解率（66% vs. 68%）和1年无事件生存率（49% vs. 52%）无明显差异, 总生存率结论尚未得出, 并没有显示静脉利妥昔单抗联合应用的优势。相反地, Holdhoff 等的单中心回顾性研究结果显示, 81名初治PCNSL患者接受含大剂量MTX的联合化疗, 其中27名患者接受利妥昔单抗联合治疗, 联合利妥昔单抗的患者获得了更高的完全缓解率（73% vs. 36%）, 同时也获得了更长的无进展生存期（27 个月vs. 5个月）及总生存期（未达到vs. 16个月）; 多因素分析显示, 是否联合使用利妥昔单抗是总生存的独立预测因子^[17]。另一项值得一提的是IELSG32研究, 该研究在欧洲的5个国家共53家中心开展, 共纳入了200余名初治PCNSL患者。研究发现在大剂量MTX及阿糖胞苷方案的基础上, 联合利妥昔单抗和塞替哌获得了最好的疗效（完全缓解率 49%, 3年总生存率66%）, 仅联合利妥昔单抗（完全缓解率31%, 3年总生存率50%）也比单纯化疗（完全缓解率23%, 3年总生存率27%）效果好。诱导化疗后完全缓解的患者, 采用大剂量化疗加自体干细胞移植和全脑放疗相比, 无明显差异。提示MATRix方案有望成为体质状况良好的初治PCNSL患者的标准诱导化疗方案, 也提示大剂量化疗/自体干细胞移植可代替全脑放疗作为缓解后的巩固治疗手段, 避免全脑放疗引起特定认知功能损害的长期毒性^[18]。以上似乎“ 互相矛盾” 的结果, 并不能单纯凭否定结论就否认利妥昔单抗的作用, 也不能凭支持结论就认定推广, 而是需要我们更审慎地做出个体化治疗的选择, 到底哪些患者可能会更获益?或许我们推测的血脑屏障是否被破坏这一问题就是答案之一。

综上, 随着近年来对于初治PCNSL这一少见疾病的不断研究探索, 联合应用利妥昔单抗已成为趋势, 但具体如何个体化使用, 仍值得我辈深入研究。在后面的循证评价部分中, 将推荐4篇关于利妥昔单抗在初治PCNSL应用的临床研究文献及专家评论, 可供读者朋友仔细阅读讨论^{[17, 18, 19, 20]}。