引用本文
庄腾丰, 王华军, 郑小飞, 吴文锐, 罗斯敏, 陈均源, 查振刚. 微骨折术与自体软骨细胞移植术在膝关节软骨缺损疗效比较的Meta分析.循证医学, 2018,18(2): 99-105
ZHUANG Teng-feng, WANG Hua-jun, ZHENG Xiao-fei, WU Wen-rui, LUO Si-min, CHEN Jun-yuan, ZHA Zhen-gang. Effectiveness of Microfracture Versus Autologous Chondrocyte Implantation for Treatment of Cartilage Defects： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-based Medicine, 2018,18(2): 99-105  
Doi:10.12019/j.issn.1671-5144.2018.02.011
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微骨折术与自体软骨细胞移植术在膝关节软骨缺损疗效比较的Meta分析
庄腾丰, 王华军, 郑小飞, 吴文锐, 罗斯敏, 陈均源, 查振刚
暨南大学附属第一医院骨关节科, 广州510630
通讯作者：查振刚,Tel：020-85228559; E-mail：zhzgg@vip.163.com

作者简介： 庄腾丰（1992-）,男,广东揭西人,硕士研究生,主要研究方向为骨关节疾病的诊治。

基金:国家自然科学基金资助项目（81601219）
摘要

目的 系统评价微骨折术与自体软骨细胞移植术治疗膝关节软骨缺损的有效性。方法 计算机检索电子数据库PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆（2017年第5期）、CBM、中国知网、万方数据库,搜集微骨折术与自体软骨细胞移植术治疗膝关节软骨缺损临床疗效比较的随机对照试验,检索时间均为自建库至2017年5月。由2位研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,运用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入7篇随机对照试验,555例患者。Meta分析结果显示：在最终比较随访的膝关节运动评分（Tegner）（均数差-0.13,95%可信区间-0.82~0.56,P=0.72）,Lysholm评分（均数差-7.21,95%可信区间-20.19~5.77,P=0.28）,膝关节损伤和骨关节炎评分（均数差-4.23,95%可信区间-8.39~-0.06,P=0.05）和2年随访的各项评分（标准化均数差-0.50,95%可信区间-1.05~0.05,P=0.08）的对比中,自体软骨移植术仅在膝关节损伤和骨关节炎评分（KOOS）上优于微骨折术,且差异有统计学意义。结论 微骨折术与自体软骨移植术疗效相当,患者术后在关节活动、疼痛、稳定性方面无明显差异。但是否在更加长的时间跨度下仍有相同的疗效需要更多长时间随访的临床研究来支持。

关键词: 关节软骨缺损; 微骨折术; 自体软骨细胞移植术; 随机对照试验; Meta分析
中图分类号:R687.3 文献标识码:A 收稿日期:2017-08-30
Effectiveness of Microfracture Versus Autologous Chondrocyte Implantation for Treatment of Cartilage Defects： A Meta-Analysis
ZHUANG Teng-feng, WANG Hua-jun, ZHENG Xiao-fei, WU Wen-rui, LUO Si-min, CHEN Jun-yuan, ZHA Zhen-gang
Department of Bone and Joint Surgery, The First Affilated Hospital of Ji’nan University, Guangzhou 510630, China
Abstract

Objective To systematically review the efficacy of microfracture versus autologous chondrocyte implantation for treatment of cartilage defects.Methods Databases including PubMed, EMBASE, the Cochrane library（Issue 5,2017）,CBM,CNKI and Wanfang data were electronically searched to collect randomized controlled trials（RCTs）about microfracture versus autologous chondrocyte implantation for treatment of cartilage defects from inception to May 2017. Two reviewers independently screened literature,extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Then,meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results A total of 7 RCTs involing 555 patients were included. The results of meta-analysis showed that KOOS scores at final follow-up in the microfracture group is less than that of autologous chondrocyte implantation group with significant difference（MD=-4.23,95%CI -8.39~-0.06,P=0.05）. There were no significant difference between both groups in Tegner scores at final follow-up（MD=-0.13,95%CI=-0.82~0.56,P=0.72）, Lysholm scores at final follow-up（MD=-7.21,95%CI -20.19~5.77,P=0.28）and available scores at 2-years follow-up（SMD=-0.50,95%CI -1.05~0.05,P=0.08）.Conclusion These findings demonstrate that microfracture result in same outcome with autologous chondrocyte implantation. However,whether microfracture owns a same long-term outcome with autologous chondrocyte implantation in general needs more research.

Key words: cartilage defects; microfracture; autologous chondrocyte implantation; randomized controlled trial; meta-analysis

膝关节软骨损伤是一种常见病, 主要由于关节软骨受到高强度的运动带来的旋转受力和剪切力影响, 导致关节软骨受损甚至脱落, 常引起疼痛、肿胀和活动受限等症状, 可对患者特别是青少年患者带来不可逆的损伤, 严重影响关节功能及生活质量。随着近年来全民运动的兴起, 越来越多的患者遭受软骨损伤的折磨。有研究报道, 软骨损伤的发病率为33.58%。

成人的关节软骨组织缺乏血管和神经, 主要靠关节液营养, 故软骨细胞受到损伤后再生能力不足, 软骨损伤的治疗是骨科领域的一大难题。研究表明, 直径> 4 cm的软骨缺损一般不能自行修复[1], 常导致患者关节疼痛及功能受限, 严重影响生活质量, 久而久之更容易导致骨关节炎的发生。在保守治疗效果不显著时, 可考虑外科手术治疗, 主要手术方式有关节灌洗、软骨下骨钻孔术、微骨折术（microfracture, MF）, 自体软骨移植术（autologous chondrocyte implantation, ACI）等。

MF是一种微创手术, 具有术程简单、创伤小、恢复快等特点。首先, 在关节镜下清除已坏死变性的组织, 在特定位置的软骨下进行微骨折处理, 使渗出的骨髓和血液在软骨缺损处凝固。骨髓含有干细胞, 具有分化为软骨细胞的潜能, 以此来达到修复损伤软骨的目的。这是由Steadman等发明的关节镜微创治疗软骨损伤的技术[2]。

ACI是基于提取自体软骨细胞体外扩增后再行二次手术回植的技术, 由Brittberg等在1987年率先提出[3], 目前自体软骨细胞移植术已经发展到了第二代和第三代（由骨膜改为胶原蛋白膜再到三维支架）[3, 4, 5, 6], 成为近年来新兴的热门术式[7, 8, 9]。

MF与ACI都旨在重新修复损伤的软骨组织, 达到缓解症状、重建生物力学结构及恢复功能的目的。在组织学上, 这两者的区别在于填补缺损区域的软骨类型不同。MF填补缺损的是纤维软骨, 而ACI填补的是透明软骨[10]。理论上, ACI应比MF的效果更好。然而, 目前已有不少比较这两种术式的研究, 但结论不尽相同。为此, 本研究采用Meta分析方法对国内外相关研究结果进行综合评价, 以期为临床实践提供决策参考。

1 资料和方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）, 文献语种只限于中英文。

1.1.2 研究人群

纳入标准：年龄18周岁以上, 国籍、种族、病程不限, 患有内侧或外侧股骨髁或滑车的全层软骨缺损（Outerbridge Ⅲ /Ⅳ , 缺损面积为1~10 cm2）。排除标准：①无法获取全文的研究, 非RCT研究, 动物实验研究, 综述类文献。②研究人群：包括慢性炎性关节炎, 膝关节不稳定, 有半月板切除史, 骨关节炎以及合并全身严重代谢性、消耗性疾病或影响术后正常恢复过程的疾病。③非中英文文献。④失访率> 20%及随访期< 12个月的研究。⑤原始文献无法提取相关数据, 且联系作者也无法获取者。

1.1.3 干预措施

对照组是接受MF治疗的研究人群; 试验组是接受ACI治疗的人群。随访时限至少为1年。

1.1.4 结局指标

Lysholm评分（疼痛、稳定性、步态、临床症状）, 膝关节损伤和骨关节炎评分（the knee injury and osteoarthritis score, KOOS）, 膝关节运动评分（Tegner score）, 2年随访的各项评分。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆（2017年第5期）、CBM、CNKI、Wanfang数据库, 搜集MF与ACI临床疗效比较的RCT, 检索文献均为自建库至2017年5月。此外, 追溯纳入文献的参考文献, 以补充获取相关文献。英文检索词包括cartilage injury、cartilage fracture、microfracture、autologous chondrocyte implantation、randomized controlled trial。中文检索词包括软骨损伤、微骨折术、自体软骨细胞移植术、随机对照试验。

1.3 文献筛选及资料提取

由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取, 并交叉核对, 如遇意见分歧, 通过讨论解决或交由第三位研究者裁决, 缺乏的资料应尽量与原作者联系予以补充。文献筛选为首先阅读标题, 在排除明显不相关的文献后, 进一步阅读摘要和全文, 以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息, 包括标题、作者、发表时间、文献来源等。②研究对象干预措施的具体细节。③偏倚风险评价的关键要素。④结局指标和测量结果数据。

1.4 文献质量评价

运用Cochrane Reviewer’ s Handbook文献质量评价方法评价纳入文献的质量, 即随机方法、分配隐藏、盲法、失访与退出, 全部满足这4条质量标准的文献, 发生偏倚的可能性小, 则为A级研究; 1项或以上标准未描述的文献, 发生偏倚的可能性为中度, 则为B级研究; 有1项或以上标准未使用的文献, 发生偏倚的可能性大, 为C级研究。

1.5 统计学分析

运用RevMan 5.3软件进行统计学分析, 计数资料以相对危险度（relative risk, RR）为效应指标, 计量资料采用均数差（mean difference, MD）或标准化均数差（standardized mean difference, SMD）为效应指标, 各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（confidence interval, CI）。首先采用c2检验对研究进行统计学异质性分析。若纳入研究统计学同质性检验P> 0.1、I2 ≤ 50%, 则表示纳入文献间的异质性小, 采用固定效应模型进行数据分析, 若纳入研究统计学同质性检验P≤ 0.1、I2 > 50%, 则表示纳入的文献异质性大, 采用随机效应模型进行数据分析。发表偏倚用漏斗图表示。

2 结 果
2.1 文献检索结果

初检获得相关文献716篇, 阅读题目和摘要后纳入22篇文献, 然后按纳入与排除标准, 最终纳入7篇文献（全为RCT）, 共555例, 年龄为18~50岁, 缺损面积为1~10 cm2。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价

纳入研究的基本情况见表1, 病例组的干预措施均为ACI, 对照组的干预措施均为MF。偏倚风险评价见图2。

表1 各纳入研究的基本情况

图2 偏倚风险评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 Tegner评分

纳入了3个RCT, 共177例（MF组82例, ACI组95例）, 文献间异质性检验显示：P=0.001, I2 =85%, 采用随机效应模型进行Meta分析, 结果显示： ACI组和MF组在术后Tegner评分方面差异无统计学意义（MD=-0.13, 95%CI-0.82~0.56, P=0.72）, 见图3。

图3 ACI 和MF 治疗软骨缺损术后Tegner 评分比较的Meta 分析

2.3.2 Lysholm评分

纳入了3个RCT, 共177例（MF组82例, ACI组95例）, 文献间异质性检验显示：P=0.002, I2 =84%, 采用随机效应模型进行Meta分析, 结果显示： ACI组和MF组在术后Tegner评分方面差异无统计学意义（MD=-7.21, 95%CI-20.19~5.77, P=0.28）, 见图4。

图4 ACI 和MF 治疗软骨缺损术后Lysholm 评分比较的Meta 分析

2.3.3 KOOS评分

纳入了3个RCT, 共312例（MF组165例, ACI组147例）, 文献间异质性检验显示：P=0.15, I2 =47%, 采用固定效应模型进行Meta分析, 结果显示： ACI组在术后KOOS评分方面优于MF组, 且差异有统计学意义（MD=-4.23, 95%CI-8.39~-0.06, P=0.05）, 见图5。

图5 ACI 和MF 治疗软骨缺损术后KOOS 评分比较的Meta 分析

2.3.4 患者随访2年的疗效

纳入了5个RCT, 共341例（MF组144例, ACI组197例）, 文献间异质性检验显示：P=0.000 2, I 2 =81%, 采用随机效应模型进行Meta分析, 结果显示： ACI组和MF组在术后随访2年的疗效差异无统计学意义（SMD=-0.50, 95%CI-1.05~0.05, P=0.08）, 见图6。

图6 ACI 和MF 治疗软骨缺损随访2 年疗效比较的Meta 分析

2.3.5 发表偏倚分析

本文采用了漏斗图来检测研究是否存在潜在偏倚。随访2年术后疗效比较的研究中, 漏斗图未发现明显不对称, 表明研究无明显的发表偏倚, 但因为纳入文献的数量少, 样本量不足, 灵敏度较低, 见图7。

图7 患者随访2 年疗效比较的漏斗图

3 讨 论

本研究采用Meta分析的方法, 对MF与ACI的术后功能评分（Tegner评分、KOOS评分、Lysholm评分）结果进行评价。本次Meta分析结果显示, ACI组的术后KOOS评分优于MF组, 但在其他功能评分方面, 差异均无统计学意义。

膝关节软骨缺损的治疗, 关键在于尽可能地恢复缺损部位的填充, 而且填充软骨应最大程度地接近正常的软骨组织, 以期恢复原本的生理功能。软骨包括弹性软骨、纤维软骨、透明软骨。膝关节软骨为透明软骨, 表面光滑, 摩擦系数小。MF以纤维软骨来修补缺损, 其生物力学及摩擦系数都与自然的透明软骨不同, 后期退变风险较大[18, 19]。所以, MF带来的功能改善可能只是短期的[20]。ACI则是在体外扩增软骨细胞, 再将透明软骨二次回植到缺损部位, 其生物力学及抗磨损能力更好[21]。按照上述生化机制, ACI应优于MF, 且随着时间推移而愈加明显, 但文章结果显示Tegner评分、Lysholm评分、术后2年疗效无显著差异, 原因可能是：纤维软骨在术后18个月就开始退化[22], 但即使纤维软骨退化, 术后功能评分仍能维持很长时间[23]。

自瑞典医生Brittberg第一次使用ACI至今[2], 已经发展到了第三代基质诱导的ACI（MACI）。第一代自体软骨移植术（P-ACI）使用骨膜来覆盖移植后的软骨组织[24], 但在骨膜覆盖下, 容易出现钙化、过度生长等不足[4]。第二代自体软骨移植术（C-ACI）使用胶原膜替代了骨膜, 初期报告显示并发症较第一代少了, 但是依然存在细胞漏出、胶原膜脱离等不足[25]。第三代基质诱导的自体软骨移植术（MACI）, 减少了第二代的软骨细胞渗出, 胶原膜脱落等风险, 提高了透明软骨的生成率[9]。

本研究结果显示, 两组最终随访的Tegner评分、Lysholm评分结果一致, MF与ACI的近期临床疗效相当, 说明在疼痛、稳定性、步态、活动程度等方面两项术式疗效相当。而KOOS评分ACI组高于MF组, 表明在软骨损伤后延缓骨关节炎的发生上ACI优于MF。术后2年随访的临床疗效评价显示, MF与ACI差异无统计学意义, 这可能与MF的纤维软骨退变后仍能维持一段时间的功能改善有关。Tegner评分和Lysholm评分Meta分析的异质性较大, 可能与MF应用于股骨内外侧髁的疗效不同有关[26], 且纳入的样本量相对较小。

对于软骨损伤的患者, 缺损的部位、缺损的面积、康复时间的长短及患者自身的年龄都是影响预后的重要因素。对于MF, 不同的损伤部位治疗效果不同, MF治疗内侧髁软骨缺损疗效优于外侧髁软骨缺损, 而ACI对不同的缺损部位的治疗效果是相当的[26]。研究表明, 对于2~4 cm2的软骨缺损, MF疗效欠佳[27], 而当缺损面积> 4 cm2时, ACI疗效优于MF组[27]。透明软骨需要2年的时间来形成, 康复时间延长, 术后一段时间内禁止高强度和高负荷运动, 给予软骨细胞加倍的时间, 可以让软骨细胞填充成功率提高3倍[29]。年轻患者的身体机能、自身修复能力、微循环等优于老年患者, 对软骨细胞的形成更加有利。

本研究提示MF与ACI治疗膝关节软骨损伤效果相当, 而MF只需一次手术, 操作简单, 且费用相对较低, 仍是软骨缺损的首选方案。对于软骨缺损位于外侧髁且缺损面积> 4 cm2的患者, 应选择ACI, 因其能带来更满意的治疗效果。但无论选择何种术式, 都应恰当地延长患者的康复时间, 利于提高成功率。

本研究的局限性：①纳入研究仅7个, 共555例膝关节软骨缺损, 研究数及病例数均较少, Meta分析的检验效能仍可能不足。②部分纳入研究未描述随机序列的产生方法和分配隐藏方法, 因此纳入的研究较大可能存在选择性偏倚和实施偏倚。③本Meta分析语言限制在中英文, 且纳入的7篇文献皆为英文文献, 可能存在潜在的发表偏倚。

综上所述, 目前的证据显示, ACI术后功能并不优于MF, 在短期疗效相当。但在长期疗效上, MF的疗效是否也能与ACI相当呢?这需要更多随机对照试验、更多详细的临床数据来证实。

The authors have declared that no competing interests exist.

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