引用本文
张曲霞, 许春伟, 陈刚. 相见恨晚：EGFR融合基因融合谱的故事. 循证医学, 2018,18(3): 129-130.
ZHANG Qu-xia, XU Chun-wei, CHEN Gang. It Is Too Late to Love Each Other： The Story of EGFR Fusion Gene Fusion Spectrum. Journal of Evidence-Based Medicine,2018,18(3): 129-130.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2018.03.001
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相见恨晚：EGFR融合基因融合谱的故事
张曲霞, 许春伟, 陈刚
福建省肿瘤医院病理科, 福州 350014
通讯作者: 陈刚,主任医师,硕士研究生导师。
摘要

[编者按] 为了帮助临床医生鉴别、评价和应用当前临床实践中的最佳证据,我刊新创“热点评论”栏目。选取国际知名杂志发表的最新、重要的随机对照研究,真实世界大样本研究,关注未来发展方向的文献（临床研究或转化研究）,以及中国学者在国外杂志上发表的重要文献,就研究设计的合理性、结论的可靠性、尚存在的不足、我们在临床实践中应用这些结论时应注意的问题进行深度评论。敬请相关学科的医务工作者关注。

关键词: 肿瘤; EGFR融合基因
中图分类号:R730 文献标志码:A 收稿日期: 2018-05-21
It Is Too Late to Love Each Other： The Story of EGFR Fusion Gene Fusion Spectrum
ZHANG Qu-xia, XU Chun-wei, CHEN Gang
Authors' address: Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fuzhou 350014, China
Key words: neoplasms; EGFR fusion gene

2016年6月, Konduri等在《Cancer Discov》上报道了5例罕见的EGFR基因融合的患者, 案例1患者是一位35岁从未吸烟的女性黄种人, 肺腺癌伴随多发淋巴结、肝、骨骼、肾上腺、脑、腹膜转移, 患者在接受了脑部和脊柱放疗后, 由于发生了弥漫性血管内凝血, 患者没有接受化疗。二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合, 随后应用了厄洛替尼治疗, 在服药2周后, 弥漫性血管内凝血消失了, 淋巴结及骨骼转移灶也显著缩小了。在服药6个月后, 原发肿瘤和最大的2个肝转移灶平均缩小了69%, 疗效评估达到部分缓解并维持了8个月。案例2患者是一位21岁吸烟的女性白种人, 肺腺癌伴随多发淋巴结、骨骼、脑转移, 患者接受了脑部和脊柱姑息性放疗后发生了咯血和劳力性呼吸困难, 血常规结果提示发生了弥漫性血管内凝血, 因此患者没有接受化疗。二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合, 随后应用了厄洛替尼治疗, 在服药10天后, 患者的症状便改善了, 疗效评估为部分缓解并维持了5个月, 但由于非医学方面问题, 患者不再服用厄洛替尼。案例3患者是一位43岁吸烟的女性白种人, 肺腺癌伴随多发骨骼、脑转移, 患者在接受了脑部放疗和以铂类为基础的化疗后, 疗效评估为部分缓解。二代测序显示其具有EGFR-PURB基因融合, 在疾病进展后, 患者应用了厄洛替尼治疗, 疗效评估为部分缓解, 维持至今已20个月。案例4患者是一位38岁吸烟的男性白种人, 肺腺癌伴随多发淋巴结、骨骼、胸膜转移, 二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合。患者在接受化疗后, 疾病发生了进展, 随后应用了厄洛替尼治疗, 在2周期的厄洛替尼治疗后, 疗效评估达到部分缓解, 维持至今已6个月。案例5患者是一位60岁从未吸烟的女性白种人, 肺腺癌伴随多发淋巴结、脑转移, 二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合, 由于患者从化疗中得到获益, 疗效评估达到部分缓解, 故没有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗[1]。

2018年1月, Zhu等在《Lung Cancer》上报道了中国首例EGFR融合病例, 患者为一位48岁吸烟的男性黄种人, 肺腺癌伴随多发淋巴结、脑转移, 二代测序显示其具有EGFR-RAD51基因融合, 随后应用了厄洛替尼治疗, 在服药1个月后, CT显示肿瘤灶较前缩小, 疗效评估为部分缓解, 维持至今已5个月[2]。

2018年3月, Raez等在《J Thorac Oncol》上报道了1例EGFR融合患者, 患者为一位62岁从未吸烟的女性肺腺癌患者, 患者接受了化疗和贝伐单抗治疗后, 病情还是不可避免地发生了恶化, 出现恶性胸水、脑转移。胸水进行二代测序检测显示其具有EGFR-RAD51基因融合, 随后便应用了阿法替尼治疗, 6个月后, 影像学显示疾病仍维持稳定[3]。

评论:

EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一, 广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面, 在细胞的生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要作用[4]。EGFR在受体C末端有数个自动磷酸化位点, 通过调节下游增殖信号传导来调节EGFR的活性, EGFR融合基因缺失了自动磷酸化位点和Cbl结合位点, 造成EGFR降解异常, 进而通过MAPK和PI3K/AKT通路调节的下游信号发生异常, 细胞增殖失控, 导致肿瘤发生[2, 5]。

2014年9月, EGFR融合基因首次由Stransky等在《Nat Commun》上报道, 其对近7 000个癌症基因组图谱标本的RNA-seq数据进行分析, 在低级别胶质瘤中发现新的EGFR融合, 融合伙伴为SEPT14[6]。

2016年6月, 肺癌患者新的EGFR融合伙伴RAD51和PURB首先由Konduri等在《Cancer Discov》上报道。通过二代测序技术检测1万多例非小细胞肺癌患者, EGFR融合占0.05%（5/10 097）, 融合伙伴RAD51占80%（4/5）, 融合伙伴PURB占20%（1/5）。其中4例接受了厄洛替尼治疗, 并获得了部分缓解[1]。

2017年5月, 《Nat Med》杂志上发表了一篇重量级文章, 纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法, 开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究, 他们对1万多名晚期癌症患者, 接近300多种肿瘤进行基因二代测序, 同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息, 其中EGFR融合5例, 非小细胞肺癌占0.13%（2/1 563）, 1例为腺癌, 融合伙伴TNS3, 另1例为鳞状细胞癌, 融合伙伴为ZCCHC6; 皮肤肿瘤（除黑色素瘤）占0.70%（1/143）, 融合伙伴为SEC61G; 胶质瘤占0.39%（2/512）, 融合伙伴为SEPT14[7]。

在2018年6月ASCO年会上首次报道了中国人群非小细胞肺癌中EGFR融合基因的流行病学数据, Xu等[8]在2 410例非小细胞肺癌标本中发现只有2名（0.08%）被诊断患有肺腺癌的患者检出EGFR融合, EGFR-RAD51和EGFR-SEPT14。这2名患者分别对厄洛替尼和埃克替尼有部分反应。

随着癌症驱动基因及耐药基因的研究进展, 许多癌症的治疗已经进入精准治疗的新时代, 基因检测指导的精准医疗在临床治疗上显现出巨大潜力。越来越多的少见突变被发现, 如EGFR融合, 老药新用、异病同治得到很好的运用, 越来越多的患者得到了合适的个体化治疗。而具针对性的、全面的二代测序技术有着巨大的前景和临床应用价值, 值得重视。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] KONDURI K, GALLANT J N, CHAE Y K, et al. EGFR fusions as novel therapeutic targets in lung cancer[J]. Cancer Discov, 2016, 6(6): 601-611. [本文引用:2]
[2] ZHU Y C, WANG W X, XU C W, et al. EGFR-RAD51 fusion variant in lung adenocarcinoma and response to Erlotinib: A case report[J]. Lung Cancer, 2018, 115: 131-134. [本文引用:2]
[3] RAEZ L E, PINTO J A, SCHROCK A B, et al. EGFR-RAD51 fusion: A targetable partnership originated from the tumor evolution?[J]. J Thorac Oncol, 2018, 13(3): e33-e34. [本文引用:1]
[4] CIARDIELLO F, TORTORA G. EGFR antagonists in cancer treatment[J]. N Engl J Med, 2008, 13(3): 1160-1174. [本文引用:1]
[5] JORISSEN R N, WALKER F, POULIOT N, et al. Epidermal growth factor receptor: Mechanisms of activation and signalling[J]. Exp Cell Res, 2003, 284: 31-53. [本文引用:1]
[6] STRANSKY N, CERAMI E, SCHALM S, et al. The land scape of kinase fusions in cancer [J]. Nat Commun, 2014, Sep 105: 4846. doi: DOI:10.1038/ncomms5846. [本文引用:1]
[7] ZEHIR A, BENAYED R, SHAH R H, et al. Mutational land scape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10000 patients[J]. Nat Med, 2017, 23(6): 703-713. [本文引用:1]
[8] XU C, WANG W, CHEN Y, et al. Prevalence of EGFR gene fusions in a large cohort of Chinese patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(suppl): Abstr e13538. [本文引用:1]