Hagstrom AD, Marshall PWM, Lonsdale C, et al. The effect of resistance training on markers of immune function and inflammation in previously sedentary women recovering from breast cancer: A randomized controlled trial[J]. Breast Cancer Res Treat, 2016, 155(3): 471-482.

2b。

• 恶性肿瘤及其治疗将导致患者免疫功能和炎症反应系统受损。自然杀伤(natural killer, NK)细胞作为抗肿瘤细胞和病毒感染的第一道防线, 在预防癌症复发中发挥着关键作用。

• 大量研究显示有氧运动可以调节乳腺癌患者的免疫功能和炎症反应。此外, 抗阻力训练还可以通过触发一系列独特的生理适应性反应来减弱衰老和慢性疾病对患者的影响, 这些生理适应性改变或许无法通过其他运动训练方式来实现。

本研究的主要目的是研究抗阻力训练对NK细胞和NKT细胞功能的影响。第二个目的是探讨抗阻力训练对炎症反应标志物的影响。第三个目的是探讨患者耐力改变与炎症反应和免疫功能变化之间的关系。

• 研究条件: 澳大利亚和新西兰临床试验注册项目(ANZCTR #: 12612000346875)。

• 研究起止时间: 2012年6月至 2013年12月。

• 研究方法: 前瞻性、单中心、随机对照临床试验。

• 研究对象: 入组经组织学证实的Ⅰ ~Ⅲ A期乳腺癌患者, 无复发证据; 年龄18~70岁之间; 已完成手术, 放疗和/或化疗; 久坐者(连续中等强度运动, 每周小于3次, 目前未接受阻力训练)。

• 干预措施: 首先根据乳腺癌患者的年龄(< 50岁或> 50岁)和是否接受内分泌治疗进行分层, 然后随机分入对照组(19例)或抗阻力训练组(20例)。详见图1。抗阻力训练每周进行3次, 持续16周, 每次持续60分钟。每次训练在8 RM强度下进行3组8~10次重复练习, 约等于最大重复次数的80％。

图1

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	图1 研究分组流程图

• 评价指标: ①应用荧光激活细胞分选(fluorescence activated cell sorting, FACS)技术, 通过细胞表面和细胞内标记染色检测免疫细胞及其相关功能。②通过检测白细胞、C反应蛋白、IL-6、IL-10和TNF-α 水平来评估患者的炎症反应状况。③患者体脂率和体质量指数 。④患者肌肉力量。

在干预结束时, 训练组NK细胞上的TNF-α 表达显著降低(P=0.005, ES=0.21), 同时TNF-α 在NKT细胞上的表达也显著降低(P=0.04, ES=0.12)。详见表1。此外, 本研究还观察到患者下肢肌力变化与NK细胞 (r=-0.69, P< 0.001; 对照组r=-0.56, P< 0.05; 训练组r=-0.60, P< 0.05) 和NKT细胞 (r=-0.36, P=0.04)中TNF-α 表达之间存在显著相关性, 对照组和训练组间未观察到任何血清炎症标志物的显著改变(C反应蛋白: P=0.84; IL-6: P=0.16; IL-10: P=0.48; TNF-α : P=0.12)。体脂率和体质量指数无显著改变。

表1

表1

表1 16周训练前后患者身体构成比和NK、NKT细胞标志物的变化

表1 16周训练前后患者身体构成比和NK、NKT细胞标志物的变化

抗阻力训练显著降低了NK细胞和NKT细胞上TNF-α 的表达。同时, 这一效应与下肢肌力的增加相关。

有氧运动可以调节肿瘤患者的免疫功能和炎症反应已得到广泛验证^{[1, 2, 3]}, 而抗阻力训练对肿瘤患者免疫功能的影响鲜有报道。本前瞻性随机对照研究首次在乳腺癌患者中, 检测了抗阻力训练对机体免疫功能和炎症反应标志物的影响。

TNF-α 是T细胞和NK细胞活化后分泌的一种主要的细胞因子, 介导免疫和炎症反应。研究显示, 肿瘤患者体内TNF-α 含量显著高于健康人, 且TNF-α 的增高程度与肿瘤体积、肿瘤细胞的侵袭能力密切相关^[4], 因此, 降低TNF-α 的表达可能在抗肿瘤治疗中发挥重要作用。而本研究发现, 通过对乳腺癌患者进行抗阻力训练, 可显著降低外周血NK细胞和NKT细胞中TNF-α 的表达, 首次证实了抗阻力训练在调节乳腺癌患者机体免疫功能和炎症反应中的有益作用。这项结果与以往研究有氧训练可正向调节乳腺癌患者免疫功能的结果一致。而抗阻力训练导致NK细胞和NKT细胞中TNF-α 表达降低的机制尚不十分清楚, 推测乳酸可能参与了这个过程。抗阻力训练可引起乳酸增高, 进而引起cAMP上调, 而cAMP可抑制TNF-α 的表达^[5]。具体机制仍有待进一步研究。

本研究首次检测了接受抗阻力训练的乳腺癌患者体内免疫细胞发挥细胞毒作用的标志, 包括NK细胞和NKT细胞中颗粒酶B和穿孔素的表达。然而结果与对照组相比无明显差异, 这与以往研究支持运动可提高颗粒酶B和穿孔素表达的观点不符^[6]。进一步分析发现, 与以往研究中尚未接受过肿瘤治疗的患者相比, 本研究入组的均为接受过肿瘤治疗的患者, 且本研究中患者颗粒酶B和穿孔素的基线值较低, 这提示我们肿瘤相关治疗可严重损伤机体的免疫功能, 而抗阻力训练无法提高颗粒酶B和穿孔素的表达。

既往研究证实抗阻力训练可促进乳腺癌患者治疗后的康复, 包括改善肌肉力量和耐力、减轻淋巴水肿、提高骨密度等^{[7, 8]}, 本研究也为这一观点提供了新的证据, 证实抗阻力训练可促进肌力的增加。然而, 对于肌力增加明显的患者, 在肌肉收缩强度、蛋白合成代谢、合成激素谱或神经肌肉募集方面可能与其他患者不同, 也可能这些因素导致TNF-α 的表达降低, 而本研究并未排除这部分因素。以后的研究需进一步分析神经募集、肌肉肥大、蛋白合成等因素与免疫功能改变的关系, 骨骼肌活检可提供帮助。此外, 本研究中仍有部分患者未对抗阻力训练产生反应, 以后的研究中可纳入患者的基因表型和激素水平等数据, 进一步分析产生差异的潜在机理。

综上所述, 本研究证实16周的抗阻力训练可降低乳腺癌患者NK细胞和NKT细胞中TNF-α 的表达, 而这种炎症反应的改变对于肿瘤复发及生存的影响仍需更长时间的临床观察。