为了进一步推动中国肺癌临床研究的进展, 中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会于2018年3月8-9日在广州举行了第十五届中国肺癌高峰论坛。此次会议的主题是“ 聚焦中枢神经系统转移：精确诊断, 精准治疗” , 来自全国各地从事肺癌和相关学科研究的500多位专家和学术带头人参加了此次会议。

随着靶向及免疫治疗在肺癌领域的突破性进展, 肺癌患者的生存期较以往明显延长, 中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移的发生率也随之不断升高, 吸引广大研究者关注这一特殊患者群体。但是, 关于CNS转移的诊断和治疗仍存在很多问题, 脑膜转移（leptomeningeal metastasis, LM）应该如何精确诊断?LM诊断的方法有哪些?谁是最佳的CNS转移疗效判断标准?靶向治疗和放疗在驱动基因阳性肺癌CNS转移中应该如何选择?驱动基因阴性肺癌CNS转移的治疗效果如何?近年来已有一些研究在尝试回答这些问题, 本次论坛结合这些研究针对以上问题在临床实践中的应用和影响展开了广覆盖、多方位的探讨。与会的不同学科的专家们从各自专业的角度发表了不同的看法和意见, 会议期间, 本刊编辑部记者专题采访了几位专家。

记者：范教授, 关于肺癌CNS LM的诊断是临床上的大难题, 现阶段临床医生应该如何提高诊断率?如何改善LM患者的疗效?未来的发展之路在哪里?

范云教授（浙江省肿瘤医院）：LM是指恶性肿瘤细胞扩散至脑膜（包括软脑膜和蛛网膜）、蛛网膜下腔和其他脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）隔室, 发生率1.0%~9.1%。其中原发部位最常见的是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）, 晚期NSCLC LM的发生率3%~5%。近年来, 诊断技术提高以及第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）的使用使患者的生存期延长, NSCLC LM的发生率在不断地升高。

NSCLC LM的临床特点：三分之一患者同时伴有脑转移（brain metastasis, BM）, LM发生率在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变的患者高于野生型患者（9.4% vs. 1.7%）。在驱动基因阳性患者, LM更易出现在TKI治疗之后。由于缺乏标准治疗方法, 在非靶向治疗时代, NSCLC LM患者的中位总生存期（overall survival, OS）仅1~3个月, 而靶向治疗药物的应用使患者的中位OS延长至3.6~11个月。

LM的临床表现没有特异性, 可以表现为脑实质及脑膜刺激症状、颅神经受累症状或者脊髓受损症状。目前诊断LM有三大法宝：（1）临床症状, 但是由于LM缺乏特异性, 所以需要临床医生具有敏锐的直觉才能发现LM; （2）影像学检查, 目前的主要手段是脑增强磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）扫描, 敏感性70%~85%, 特异性75%~90%; （3）CSF检查, LM诊断的金标准是CSF细胞学检查发现肿瘤细胞。在一些有经验的综合性医院, 第一次检查阳性率约50%, 第二次检查的阳性率提高到75%~85%。但是在普通医院, 无论是影像学还是CSF检查都很难达到这个水平。

对于肺癌CNS LM, 我们首先面临的挑战就是提高LM的确诊率。关键在于CSF, 包括提高找到癌细胞的概率和进行分子基因检测。第一方面, 有研究报道, 利用肿瘤标志物-免疫荧光原位杂交技术（tumor marker-immunostaining fluorescence in situ hybridization, TM-iFISH）检测CSF能够提高找到癌细胞的概率。第二方面, 吴一龙教授团队发表在《Clin Cancer Res》上的研究, 用CellSearch方法捕获CSF循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTC）, 比较CellSearch法和脑MRI诊断LM的敏感性, CellSearch法达到95%, 而传统的MRI仅为47%。用二代测序（next-generation sequencing, NGS）检测CFS CTC的基因特征, 发现基因景观与原发肿瘤高度一致（89.5%）; 而且CSF CTC中的EGFR T790M突变明显偏低, 也就是说, 可以利用CSF的基因检测来诊断LM。我们发表在《Clin Cancer Res》上的研究, 对于在EGFR突变治疗中出现LM（已用细胞学方法确诊）的患者, 用NGS检测CSF的基因景观, 发现CSF标本中EGFR突变信息与原发肿瘤基本一致, 同样证实了CSF的基因检测可以诊断LM。

因此, 提高LM的诊断率应注意以下三个方面：（1）临床上必须检查三个常规项目, 包括神经系统的体检, 脑、脊髓的增强MRI以及CSF的检查; （2）用新颖的检测方法检测CSF, 提高恶性肿瘤细胞检出率, 如TM-iFISH方法、CellSearch法; （3）驱动基因阳性患者, 对CSF进行相应的分子检测, 有助于LM的确诊, 使用的标本可以是CSF cfDNA或者CSF CTC。

我们面临的第二个挑战是改善LM患者的疗效。在这方面, 目前争论点主要在于TKI。目前常用的鞘内化疗（intrathecal chemotherapy, ITC）在既往回顾性研究发现能有效改善NSCLC LM患者的转归, 但是, 迄今尚无标准化疗方案, 而且ITC也不适于结节型或大病灶的LM患者。目前关于全身系统性化疗、全脑放疗（whole-brain radiation therapy, WBRT）的作用存在很大的争议。

我们最关心的领域是TKI, 以EGFR-TKI为例, 发表在《J Thorac Oncol》上的研究, 使用第一代EGFR-TKI较非EGFR-TKI（10个月 vs. 3.3个月）明显改善EGFR突变LM患者的OS。与吉非替尼比较, 厄洛替尼可能有更高的CSF肿瘤细胞阴性转化率。但是, 第一代TKI因为血脑屏障的外排泵机制, 药物穿透率低, CSF药物浓度不足导致疗效不够理想。而经过改良, 第二代、第三代TKI特别是AZD3759和Alectinib, 因为不是跨膜糖蛋白（P-gp）的底物, 不会被外排泵排出, CSF的药物浓度相对比较高, 尤其是AZD3759, 其CSF/血浆浓度比为100%。但是, 经过改良的第二代、第三代TKI的疗效是否与CSF/血浆浓度相一致呢?

2016年ASCO报道了BLOOM研究的结果, 无论是AZD3759或是奥希替尼都对EGFR突变LM患者有一定疗效。AZD3759队列11/21例患者颅内病灶缩小, 6/21例局部缓解（partial response, PR）, 疾病控制时间较长。奥希替尼队列7/21例确认影像学缓解, 2/20例患者确认CSF细胞学清除（连续两次CSF取样中未检测到肿瘤细胞）, 5/10例患者确认神经系统功能改善。AURA3研究的回顾性亚组分析RANO评价发现基线时奥希替尼组CNS转移患者中有7/116为LM, 其中2例CR、2例PR、3例疾病稳定（stable diseasse, SD）。

大约4%的ALK⁺ NSCLC患者发生LM, 预后极差, 患者很少被纳入临床试验中, 临床处理手段有限。第一代ALK-TKI很难透过血脑屏障, 与克唑替尼和Ceritinib不同, Alectinib不是P-gp的底物, 具有较高的CSF/血浆浓度比, 目前为止, Alectinib是治疗ALK⁺NSCLC LM患者最优秀的药物, 但主要数据来自个案报道。

未来的发展道路在哪里?这是我们面临的第三个挑战。当第二代、第三代TKI药物耐药之后, 我们应该如何解决?目前关注的重点还是LM的发生机制。吴一龙教授发表在《Ann Oncol》上的研究应用NGS检测CSF的cfDNA, 对原发肿瘤组织、血浆和CSF沉淀液的基因特征进行对比。相比于CSF cfDNA, 很多突变在原发肿瘤组织和血浆并未出现, 证明TKI在CSF cfDNA可能存在独特的耐药机制。研究发现T790M突变占30.4%, 相对于颅外病灶, 这个发生率较低, MET拷贝数变异占47.8%, 还有TP53杂合性缺失, 这3个因素可能是LM的主要发展机制。我们团队的研究发现, 细胞周期与DNA损伤修复通路与EGFR突变患者的LM存在一定的相关性。因此, LM治疗的未来发展趋势, 是更新一代的TKI, 如果患者存在MET通路活化, 那么联合MET抑制剂可能是一个比较有意义的通路。

记者：赵教授, 关于CNS转移的疗效评价, 现今存在众多评价标准, 您认为哪个更适合肺癌脑转移的患者呢?

赵明芳教授（中国医科大学附属第一医院）：随着驱动基因诊疗技术的进步, 肺癌BM患者的中位OS已经接近1年, 因此目前存在对肺癌CNS转移新的评价和界定的问题。以前对于CNS转移的疗效评价存在很多问题, 包括影像学的因素, 如影像照射存在偏倚, 随访过程中的样本存在偏倚; 影像结果读取因素, 如阅片者的资质和经验, 阅片的模式; 肿瘤本身的因素, 如肿瘤类型或异质性因素潜在影响了影像学信号成像的强弱, 患者各种各样的可测量病灶削弱了信号的活性; 疗效评估标准的因素, 如颅外病灶的评价标准不能满足CNS病灶评估需要（病灶大小和测量方法学）。

什么样的标准能够指导我们临床上肿瘤CNS转移的疗效评价?回顾肿瘤疗效评价标准, 最早的肿瘤疗效评价标准是1979年WHO提出的, 奠定了我们客观评价肿瘤负荷的标准, 即双径二维测量体积, 以肿瘤的负荷数值在治疗过程中的变化来指导临床实践。但实际上存在很多问题, 包括界定哪些病灶是可评价的, 是否所有病灶都要评价, 评价的时机, 具体cutoff值的界定等等。在这个基础上, 在临床实践中进行修改和完善, 诞生了RECIST标准。

1999年RECIST标准首次在ASCO会议上介绍, 采用简易精确的肿瘤最大径的单径测量代替传统的双径测量方法, 使误差减少, 重复性更强, 更科学地反映肿瘤的变化, 在临床实践和临床试验中都是非常重要的评价标准。通过实践修订, 2009年颁布新版RECIST1.1, 分别对可测量和不可测量病灶两部分进行评价, 更客观地反映肿瘤的状态。颅内病灶多是不可测量的病灶, 即使是脑实质的转移, 在临床上能看到很多囊性、囊实性混合病变, 这些在RECIST标准里面也是不可测量病灶, 这样就不能满足我们对脑转移患者进行精准的肿瘤评价, 同样地, 在原发性的CNS肿瘤中也面临这个问题。

针对高级别胶质瘤（high grade glioma, HGG）最早提出了Macdonald标准, 以强化病灶大小作为HGG治疗反应的评定标准, 因此自产生之初即有其局限性。包括难以判定形状不规则肿瘤病灶的大小, 缺乏对非强化病灶、多发肿瘤的评价, 对伴有囊壁强化的结节性病变难以进行有效的测量, 对由手术引起的残腔强化难以判定等。尤其是抗血管生成药物治疗引起的假性有效, 表现为不同程度的增强范围的变化, 但并不能真实反映病灶的实际变化。所以说Macdonald标准只是CNS疗效评估的早期探索。

2010年由哈佛医学院牵头成立了RANO（Response Assessment in Neuro-Oncology）, 一个多中心多学科国际工作小组, 由神经肿瘤学家、肿瘤内科专家、神经放射诊断专家、神经外科专家、放射肿瘤学家等组成, 提出了新的HGG治疗反应评价标准, 即RANO标准。经过近9年的临床实践, 得到了神经肿瘤学界的认可, 目前成为HGG临床实践及临床试验的常用评价标准。随着BM发病率的增高, RANO已经逐渐扩展应用到其它肿瘤转移到脑部的病变。到2017年, RANO针对不同的肿瘤有不同的标准, 如RANO-HGG（HGG）、RANO-LGG（低级别胶质瘤）、RANO-BM（实体肿瘤脑转移）、RANO-LM（实体肿瘤脑膜转移）等。

那么, 以上提及的众多评价标准, 哪个更适合肺癌BM患者呢?RECIST和WHO标准是实体肿瘤评估常用的标准, 对颅外的病灶非常适用, 但是, 对于神经系统症状以及类固醇激素的应用方面没有涉猎, 所以这两个标准对颅内病灶的评价不太适用。而Macdonald和RANO标准对颅内病灶有很好的评价, 但是对颅外病灶却不是十分适用。

RANO-BM标准是以RECIST1.1为基础, 联合RANO-HGG, 结合BM患者的具体情况, 加上神经系统临床特征以及皮质激素应用的情况汇总而成。对于BM患者, 多数共存颅内和颅外病灶, 但是用这四个标准中的任一单个标准都不能全面涵盖患者的情况, 所以, 对于颅外的病灶我们参考RECIST1.1标准, 颅内的病灶则采用RANO-BM标准, 进行综合的疗效评估。在这个评估的过程中, 放疗后容易出现放射性脑坏死。对于影像学的评估, 脑转移的患者如何进行真假性进展的鉴定同样是RANO-BM标准里面的难点问题。RANO-BM神经系统功能评估包括9项内容（步态、力量、共济失调、感觉、视野、面部力量、语言、意识、行为）, 每一项功能作了很好的界定, 每项功能评分为0~3分或者0~2分, 0分为正常, 分数越高, 功能越差。经过专科培训, 临床医生都能完成这种评估和汇总。

而LM不能用RANO-BM的标准来进行评价的, 有单独的RANO-LM标准。CNS LM诊断困难, 影像变化复杂, CSF是诊断标准, 但是大概有50%假阴性, CNS LM定量检测更难。目前RANO-LM疗效评价存在三要素, 首先是神经系统检查的共性问题, 需要标准化。再者是LM特殊的部分, 即CSF, 有很多可探索的空间。最后, 对于影像学的评估更复杂困难, 我们的RANO标准有很多具体的参数要求。

总体的RANO-LM评估标准, 包括疾病缓解、疾病进展和疾病稳定。应用神经学功能检查、CSF细胞学、CNS影像学以及症状评价参数来综合评价。只要这4个参数里面任何一个出现了恶化, 则评估为疾病进展或难治性疾病。这里对CSF细胞学的定义也作了初步的探讨, CSF细胞学阴性定义为真阴性或非典型, CSF细胞学阳性定义为真阳性或疑似。症状评估也有具体的量化标准。对于神经学功能的评估, LM和BM是不一样的, 因为脑膜更复杂, 从10个项目（步态、肌力、感觉、视力、眼球运动、面部肌力、听力、吞咽、意识水平、行为、其他）的各个功能来进行0~3分的量化评分。0分为正常, 分值越高, 功能越差。RANO-LM在CSF方面只在细胞学的阴性和阳性方面进行探讨, 对于细胞数量的变化、生化学的检测均没有涉猎。在如何定义CSF细胞学进展或难治方面缺乏共识。目前推荐的进展/难治定义标准是CSF阴性转化为阳性细胞, 失败的定义为治疗后未能将阳性细胞转化为阴性。CSF检测的局限性包括：（1）取材部位、时间和容量问题, 我们的标准要求最少需要10 mL的CSF; （2）取材后快速处理、保存的问题; （3）检测方法问题, 各个中心的检测技术水平差距很大, 导致CSF无法做到中心实验室评估, 偏倚严重。

关于CSF前瞻性的技术方法, 很多专家已经进行了CTC抓取技术、CellSearch技术, DNA、mRNA检测等的探讨, 在取材和检测方法方面, 吴一龙教授团队发现CSF上清液的检测可能要好于沉渣液的检测, 更能体现LM患者CSF特殊的机制、耐药机制的变化, 未来治疗策略的探讨, 更多地体现在LM患者的基因状态。

最后一个问题, 是大家非常关注的问题, 影像学能不能在患者出现症状之前, 前瞻性地更早发现LM。因为脑的糖代谢很高, 所以PET/CT对BM、LM并无优势, 而增强MRI是最基本的检测, T1W1、T2W1成像是基本, Flair序列检测必须同步进行。RANO-LM对于MRI参数的具体要求, 包括足够剂量的药物增强造影剂, 至少1.5T和3T的MRI扫描, 才能满足LM的诊断标准, 对于LM的患者必须进行全脊髓的扫描, 排除脊髓转移。RANO对MRI扫描层厚要求是5~7 mm, 层间距1~2 mm, 如果条件好, 可以做0 mm的层间距的扫描, 但是目前的MRI技术不能满足我们更微小的薄层扫描, 这是技术局限性导致的, 如果未来技术进步了可以解决这个问题了, 那临床LM这个难题是否就能迎刃而解了呢?

RANO-LM影像学的评估也有评分卡。治疗后患者稳定, 0分; 有可以确定的改善, 1分; 明确的改善, 2分; 病灶消失, 3分, 即分值越高, 疗效越好。而从恶性转化来看也一样, 怀疑恶化, -1分; 明确恶化, -2分; 明确的疾病进展, -3分, 分值越低, 疗效越差。总体相对BM而言, LM从影像学到临床及评分卡的建立, RANO标准都更细化、更复杂。

CNS转移的RANO标准是从2013年开始探索的, 至今仍存在一些局限性。RANO-BM方面, 一维/二维对比三维疗效的评价价值仍需确定, 对于真性和假性进展的区分和处理, 对于临床特征更多的是主观的表现, 目前还没客观的参数评估, 颅内外表现不一致时该如何评价, 现在的RANO-BM还未能解决。而在RANO-LM方面, CSF细胞学的敏感性和特异性缺乏, 临床或影像学稳定或改善的患者CSF持续阳性如何分类, 目前的影像学评估脑膜疾病缺乏敏感性和特异性, CSF循环肿瘤细胞或可溶性CSF标志物的探讨, 标准的复杂性降低了临床研究的可行性。

总之, CNS转移的疗效评价, RECIST1.1标准是基础！RANO标准是在RECIST1.1标准基础上结合RANO-HGG制定的RANO-BM/RANO-LM标准, 初步解决临床CNS转移的疗效评价问题。但是还需要不断完善, 真正指导临床实践的CNS转移评效标准还需要多学科专家的共同努力！

记者：陆教授, 关于靶向治疗在驱动基因阳性肺癌CNS转移的疗效问题, 靶向药物和放疗究竟谁是优选?放疗介入的最佳时机以及放疗手段应如何选择?

陆舜教授（上海交通大学附属胸科医院）：驱动基因阳性的患者, 不管是EGFR或者ALK, 都容易产生BM, 相对于野生型的30%, EGFR阳性患者发生率约40%（30%~60%）, ALK阳性患者约50%。BM发生率高的原因可能是不同生物学特性以及生存期延长后进展至BM。2013年美国ACCP（美国胸科医师学会）推荐的指南里对BM患者的治疗提到全身糖皮质激素、WBRT、转移灶的手术切除、立体定向放射手术（stereotactic radiosurgery, SRS）、化疗等, 但是没有提及EGFR、ALK阳性是否需要特殊治疗。如今过了仅仅5年, 我们来看看最新欧洲的指南会有哪些变化。

传统的WBRT和SRS是肺癌BM的局部治疗方法。WBRT会带来很多神经系统的毒性以及晚期的延迟性毒性, SRS的滞后毒性相对较少, 但是SRS的应用有条件要求, 包括转移病灶不能太多。这两种放疗手段在不同的患者中进行了尝试, 但这两种手段适合的患者人群并不一致。

我认为现在有几个共识, 共识一, 靶向药物是驱动基因阳性BM患者的标准治疗方法。不管是初始诊断时即有BM还是治疗中肿瘤进展出现BM, TKI均有治疗获益。在2016年国际肺癌研究会（IASLC）推荐的指南中, 明确了几点：（1）对于数量和大小有限的BM患者, SRS的神经系统后遗症少于WBRT, 在技术可行的情况下通常是优选的治疗方法; （2）TKI可用于治疗转移灶数量有限、无症状、较小转移灶的患者, 尽管在没有放疗的情况下颅内疾病控制可能没有那么强; （3）可根据每个颅外寡转移灶个案的情况给予局部治疗。

EGFR-TKI治疗NSCLC BM患者, 最初都是单臂小样本研究, 无进展生存期（progression-free survival, PFS） 8~10个月, 缓解率50%~70%。第一代TKI的前瞻性随机对照研究, 其中吴一龙教授的BRAIN研究样本量相对较大, 其他的研究, 包括Schuler教授的阿法替尼随机对照的亚组分析等等, 以及新一代TKI如奥希替尼、AZD3759的研究都作了一些针对BM的报道。BRAIN研究是随机多中心评价埃克替尼与WBRT治疗EGFR突变的晚期NSCLC BM患者疗效的Ⅲ 期临床试验, 随机化1:1设计, 头对头对比埃克替尼与WBRT± 化疗的疗效, 主要研究终点指标为颅内PFS, 次要终点指标为颅外PFS、颅内客观缓解率（objective response rate, ORR）。研究结果无论是颅内PFS（10个月 vs. 4.8个月, P< 0.001）还是PFS（6.8个月 vs. 3.4个月, P< 0.001）, 都看到两者之间是先用TKI优于放化疗, 但是OS无差别（18 个月vs. 20.5个月, P=0.734）, 颅内ORR也是TKI的效果略好（67.2% vs. 40.9%, P=0.014）。这个研究提出了一个新的治疗模式, 即先应用TKI, 再进行放疗。AURA 3研究是第一代TKI耐药后, 应用奥希替尼治疗T790M阳性BM患者。在亚组分析中, 奥希替尼对比化疗可以延长PFS（11.7个月 vs. 5.6个月, P=0.004）, 提高ORR（70% vs. 31%）, 证明了奥希替尼相对于化疗有临床获益。

ALK抑制剂治疗ALK重排NSCLC BM方面的研究, 最初也都是单臂的小样本研究, 缓解率50%~70%, PFS 6~9个月。随机对照研究的亚组分析, 不管是Ceritinib、Alectinib、Brigatinib或者Lorlatinib, 这些新的TKI在既往第一代ALK失败以后的BM的颅内缓解率也能够稳定在50%左右, PFS 8~10个月。不管是全球入组的PROFILE 1014 BM亚组分析[基线时有BM组PFS：9个月 vs. 4个月, 风险比=0.4（95%可信区间0.35~0.6, P< 0.001）; 基线时无BM组PFS：11.1个月 vs. 7.2个月, 风险比=0.51（95%可信区间0.38~0.69, P< 0.001）], 还是国内进行的PROFILE 1029 BM亚组分析[PFS：9.7个月 vs. 4.8个月, 风险比=0.349（95%可信区间0.176~0.693, P=0.000 9）; 颅内病灶的缓解率：86.4% vs. 38.5%], 都证明了ALK-TKI优于化疗。对于克唑替尼耐药的第二代ALK-TKI, 不管是Ceritinib、Alectinib还是Brigatinib, 都对克唑替尼耐药后的BM显示了很好的活性, ORR 50%~90%。Loratinib在第一代、第二代ALK-TKI都失败后, 仍然能达到50%左右的确定的颅内缓解率。

共识二, SRS是脑部寡转移患者首选的局部治疗方式。2015年, Lin在《J Clin Oncol》报道了WBRT+SRS对比WBRT, 联合SRS后, 1年失败率更低（8% vs. 100%）, 中位至失败时间延长（36个月 vs. 6个月）; 单个脑转移灶患者的中位生存时间延长（6.5个月 vs. 4.9个月）。而且更多的研究也证明, SRS对CNS的毒性较低。尤其是对于< 4 cm的寡转移患者, 单纯SRS是首选的初始治疗方式。患者若存在以下情况, 如手术难以触及、全身转移未控制、合并其他内科疾病而不太适合手术等, 则单纯SRS相比手术是更好的选择。而且, 采用伽马刀和直线加速器进行SRS是等效的。但是, SRS在> 3个脑转移灶患者中的作用尚不明确, 因为该研究并未证明SRS在这部分患者人群的疗效优于WBRT。2016年《JAMA》的N0574研究同样比较SRS与SRS+WBRT, 对于1~3个脑转移灶患者（肺癌占比72% vs. 65%）判断治疗3个月后SRS组患者的认知障碍是否少于SRS+WBRT组。结果显示SRS+WBRT的认知功能恶化更多, 并持续到6个月（77.8% vs. 97.9%, P=0.032）。在颅内病灶复发率（3个月、6个月和12个月分别为SRS单独治疗：24.7%、35.3%、49.5%, SRS+WBRT：6.3%、11.6%、15.0%; P < 0.001）和OS（10.4个月 vs. 7.4个月, P=0.92）方面, SRS单独治疗优于联合WBRT。这就验证了2015年Lin在《J Clin Oncol》的报道, 即1~3个脑转移灶的患者, SRS单独应用是可行的, 不需要联合WBRT。

对于这部分患者, 现在有几种治疗模式, 一种是BRAIN研究创造的TKI+局部治疗, 或者是先TKI后放疗, 又或者是先放疗再TKI。对于这种驱动基因阳性BM患者, 现在的争议为何时是最佳脑放疗时机?关于放疗与TKI结合模式尚无定论, 同步还是序贯?诱导后加放疗还是放疗后再TKI?

在先放疗再进行TKI治疗方面, 对中国学者影响较大的是2017年Magnuson发表在《J Clin Oncol》上的回顾性分析, 评估TKI、WBRT、SRS在EGFR突变BM患者中的最佳治疗顺序。选取2008-2014年美国6个中心、351例未接受靶向治疗的新诊断的EGFR突变肺腺癌患者, 分为三个治疗组：SRS序贯EGFR-TKI, WBRT序贯EGFR-TKI, EGFR-TKI序贯SRS/WBRT。文章的结论是似乎早用放疗更好, 用TKI可能会降低OS。但是我们仔细分析这篇回顾性研究的数据发现, BM相关情况在三组间分布并不均衡, 报道的生存曲线, 三组间颅内PFS无差异, 而OS有差异（46个月vs. 30个月vs. 25个月, P< 0.001）, SRS序贯TKI比TKI序贯SRS带来很明显的统计学差异, 所以, 研究结论指出推迟BM放疗会降低OS, SRS序贯EGFR-TKI可以带来最长的OS获益。但解读这一结论仍需谨慎, 因为70%的患者无颅外转移灶, Ⅳ 期患者在三组间的分布不均衡（80% vs. 92% vs. 91%, P=0.014）, 无症状患者分布也不均衡 （51% vs. 88% vs. 49%, P< 0.001）, 都可能导致治疗选择的偏倚。而且, 因为这是一项回顾性研究, 排除了WBRT/SRS失败之后未能接受TKI、TKI失败之后未能接受放疗的患者, 不符合随机对照研究的意向性治疗分析原则, 并且随访细节包括颅外转移灶、后续治疗、神经认知功能评估等资料缺失, 可能会影响研究结论。对于回顾性分析研究的结果, 我们需要非常审慎地处理。

那么, 对于驱动基因阳性多发BM的患者, 在靶向药物很好控制颅内和颅外病灶的情况下, 一线脑放疗（WBRT或SRS）是否必需?是否可以作为颅内病灶进展后的二线补救治疗?我的观点是（1）有BM症状者, 一线治疗需联合脑放疗, 优先考虑SRS; （2）无症状BM者, 一线单用靶向药物或者一线靶向药物联合脑放疗特别是SRS孰优孰劣, 目前仍缺乏前瞻性证据; （3）NCCN和ESMO指南对于无症状的驱动基因阳性多发BM患者, 一线治疗推荐优先考虑使用靶向药物, WBRT可以推迟。由此带来了很多争议, 包括回顾性研究显示一线靶向药物联合SRS较WBRT更有生存优势, 临床如何选择SRS和WBRT?同步好还是序贯好?影响靶向药物治疗BM的主要因素是血脑屏障阻碍靶向药物进入CNS, 如果采用脑部通透性高的新一代靶向药物, 如奥希替尼、AZD3759、Alectinib、Loratinib等, 脑放疗的地位是否会下降?如果在疗效、生存差不多的情况下, 我们应该考虑患者的意愿。

新一代EGFR抑制剂包括奥希替尼和AZD3759已经证明能高效透过血脑屏障, Mok教授在评论FLAURA研究时指出有足够的证据将奥希替尼一线用于EGFR突变有BM的患者, BLOOM研究也证明了这一点。ALK抑制剂克唑替尼、Ceritinib在临床上, Alectinib在临床前模型均证明能很好地透过血脑屏障。有临床数据证明奥希替尼和Alectinib能推迟BM的发生, CNS的缓解率也更高, 而且无论有否放疗。2017年ASCO发布的Ⅱ 期研究中, 专门有一组观察Loratinib针对BM的情况, 其确定的颅内缓解率为56%。现在日本对BM治疗模式的推荐意见是, 对ALK或EGFR阳性的患者, 会考虑转移灶的数目和症状来选择。

ESMO 2017年指南, 同样考量了几点, 包括RPA（recursive partitioning analysis, 独立递归分级分析）评分、脑转移灶的个数、临床症状以及有无驱动基因的改变。ESMO指南对于无症状的驱动基因阳性BM患者, 一线治疗推荐优先考虑使用靶向药物, WBRT可以推迟。

记者：程教授, 免疫治疗是近几年肺癌治疗研究领域的热点, 在驱动基因阴性肺癌CNS转移的患者人群里, 免疫治疗有什么研究进展呢?

程颖教授（吉林省肿瘤医院）：驱动基因阴性肺癌CNS转移的发病率低于驱动基因阳性患者, BM发生率约16.5%, LM发生率约1.7%, 而且脑转移灶一般为单发, 以异时转移多见, 相对而言, 驱动基因阴性的患者OS较短, 约7.9个月。BM治疗多种手段并用, 放疗可能是主要的治疗策略, 而外科手段适用于病灶较少、全身症状控制非常好的患者, 药物治疗包括化疗以及抗血管生成药物, 到目前为止都没有很好的循证医学证据, 而LM治疗起来更加困难。

免疫治疗（immuno-oncology, IO）目前获批在NSCLC的Ⅳ 期二线治疗的有三个药物（Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab）, 而在Ⅳ 期一线治疗, Pembrolizumab可以单药或联合应用, 最近, 还有Atezolizumab、Durvalumab在Ⅲ 期患者的维持治疗。这些IO临床研究, 大多数入组驱动基因阴性的患者, 在二线和维持治疗有个别阳性患者入组, 因此, IO对驱动基因阴性的患者更有优势。那么, 在NSCLC中的特殊人群— — 驱动基因阴性NSCLC BM患者, IO能否再下一城, 续写新的神话?

汇总肺癌IO临床研究纳入CNS转移患者的情况, 在226项IO临床研究里面, 只有11项（5%）没纳入CNS转移的患者。入组标准包括无症状BM, 既往接受过BM的治疗且稳定（部分研究）, 无需使用激素治疗, 病灶至少≤ 3 cm（部分IO单药或联合化疗研究）, 病灶≥ 3 cm（部分IO+放疗研究）, 大多数研究对脑转移灶数量没有要求。而排除标准为有症状BM, 未经治疗的脑转移灶（部分研究）, 癌性脑膜炎（大部分研究排除）, 出现新发脑转移灶（部分研究）。

对已公布结果的肺癌IO单药治疗进行汇总分析发现, CNS转移患者入组比例低, 仅占10.7%左右。而且, 在所有大样本量的亚组分析中, 只有3项研究进行了CNS转移的亚组分析。第一项是Atezolizumab的OAK研究, 2016年ESMO发表的结果无论是OS或是PFS, 都是Atezolizumab更有利。而去年在欧洲世界肺癌会议（ELCC）上报告的生存情况, 在基线有BM的Atezolizumab治疗患者, OS达到20.1个月, 而多西紫杉醇治疗患者才11.9个月; 基线无BM的患者, Atezolizumab治疗患者的OS是13个月, 多西紫杉醇治疗患者是9.4个月, 对于无症状、既往局部治疗稳定的BM患者, Atezolizumab较化疗有显著的OS获益。另外, Atezolizumab可能降低出现CNS转移新病灶的风险, 对于控制或者预防BM似乎都有作用。OAK研究BM亚组的分析结果支持进一步开展Atezolizumab治疗有CNS转移NSCLC患者的临床研究。第二项是Nivolumab的3项研究, CheckMate017/057/063, 伴有CNS转移患者的中位OS在Nivolumab组和多西紫杉醇组分别为8.4个月和6.2个月, Nivolumab组的中位OS延长了2个月, 但样本量小, 分别为46例及42例, 未进行统计学分析, 而且两组出现CNS新转移灶的风险相当。第三项是KEYNOTE-024研究, 在PFS及OS方面, 对于PD-L1≥ 50%的CNS转移患者, 一线接受Pembrolizumab可能有生存获益的趋势。

而IO治疗CNS转移的真实世界研究, 目前公布结果的有Nivolumab相关的4项研究, 第一项包括以色列5个中心的EAP项目和临床标准治疗病例, 总体患者的OS为5.9个月, 而BM患者的OS为7.0个月, 非BM患者的OS为5.2个月, 似乎BM患者的疗效较好, 但是样本量只有55例。第二项法国EAP项目（IFCT-1502 CLINIVO研究）, 患者总数902例, BM患者占22%（197/902）, 结果显示, 伴BM患者的ORR为16%, 疾病控制率为49%, 中位OS为7.1个月, 中位PFS为1.8个月, 可以看到BM治疗的效果。另外的2项意大利EAP项目, 第一项是鳞癌的项目, Nivolumab无论是ORR、疾病控制率还是1年总生存率、1年无进展生存率都与EAP总体人群和CheckMate017研究的试验人群结果相似。另一项非鳞癌EAP项目有153个中心参与, 样本量大, 总病例数1 588例, CNS占409例, 结果显示Nivolumab无论在ORR、疾病控制率、中位OS、 1年OS率、中位PFS和1年PFS率与EAP总体队列和CheckMate057试验腺癌大样本的随机对照研究的结果都非常一致。这4项真实世界研究进一步验证了BM患者的免疫靶向治疗和没有BM的患者的疗效基本一致, 甚至有的研究的结果更好。

目前为止, IO单药治疗CNS转移的前瞻性研究已公布结果的有3项小样本的研究。第一项是FIR研究的Cohort3二线以上的BM患者应用Atezolizumab治疗（n=13）, 结果证实有临床获益。第二项是CheckMate012研究的M组（n=12）, 有1例CR, 1例PR, 总体来说, 或许有获益。最后一项是Pembrolizumab的Ⅱ 期研究, 包含NSCLC和恶性黑色素瘤患者, 其中NSCLC有18例, 几乎与恶性黑色素瘤的疗效一致, 总体BM的缓解率和全身缓解率一致, 初步证实Pembrolizumab对选择性NSCLC BM病灶有效。

综上, 无论是IO临床研究亚组分析还是真实世界数据或者前瞻性研究, 虽然多是样本量较小的研究, 但IO单药已初步显示出临床获益, 其中Atezolizumab的生存获益最为突出, PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂对于CNS转移是否有差异?不同IO药物对CNS的疗效是否有差异, 都需要进一步探索。

联合策略包括IO联合放疗或药物治疗。在放疗方面, KEYNOTE-001研究进行了二次分析, 以了解Pembrolizumab之前接受放疗患者的安全性和疗效。安全性方面, 接受胸部放疗患者的肺毒性较未接受放疗的发生率更高（63% vs. 40%）, 而≥ 3级肺毒性的患者两组各1例。42例患者接受了放疗, 其中颅外38例, 胸部24例, 颅内4例。接受任何放疗患者的OS为10.7个月, 而未接受放疗者为5.3个月, PFS也是接受放疗者更长（4.4个月 vs. 2.1个月）。晚期NSCLC接受放疗, 无论是胸部还是颅内放疗, 联合IO治疗的患者都有更长的PFS和OS, 治疗相关毒性可以耐受。

来自美国莫菲特癌症研究中心的回顾性研究, 比较同步放疗和IO前接受放疗患者的疗效, 6个月CNS远处病灶控制率达到57%, 而IO后进行SRS, 则为0%, 发生了多发远处转移, 也就是说, IO前或同步接受SRS能够使CNS转移得到控制。同样来自美国的另一项回顾性研究, 同步SRS+IO的OS达到24.7个月, 而单纯放疗只有12.9个月, 而不同步的放疗+IO只有14.5个月, 而且, 1年PFS率最高, 出现新BM数最少。IO与SRS同步治疗能够改善CNS转移患者的OS, 减少新的颅内病灶出现。

现有的研究表明IO联合放疗可以改善疗效, 但是毒性反应需要重视。2018年《J Thorac Oncol》上的回顾性分析提示, 无论是SRS、部分脑放疗或者WBRT, 与颅内放疗相比, IO+颅内放疗不良反应的发生率相似, 认为接受颅内放疗的CNS转移患者联合IO是安全可行的。但是, 另一项《JAMA Oncol》的回顾性研究, 同步IO+SRS的有症状放射性脑坏死的发生率高于没有接受IO的患者（P< 0.001）, 因此, IO和SRS联合同步应用时应警惕放射性脑坏死的发生。至于IO联合其他药物治疗, 不论是化疗、抗血管生成药物或者IO联合, 都未见到应用在NSCLC患者的回顾性研究, 而从脑胶质瘤以及恶性黑色素瘤等其他瘤种的初步研究结果看, IO联合其他药物对颅内病灶控制充满前景, 值得在NSCLC CNS转移人群中进行探索。

最后我们来看看, CNS转移IO优势人群的筛选及精准打击。免疫靶向治疗的生物标志物包括三部分, 第一类为肿瘤抗原, 例如肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）、微卫星不稳定性高、新抗原等; 第二类为肿瘤微环境, 其中PD-L1的表达是我们最熟悉的, 还有TIL、IFNγ 、细胞因子、调节性T细胞等; 另外一类是宿主环境的表达, 如体内细菌微生物、免疫组库等。PD-L1表达能否预测IO对CNS转移的疗效呢?在《Lancet Oncol》发表的应用Pembrolizumab的前瞻性Ⅱ 期研究, 患者PD-L1阳性≥ 1%, 无论是颅内还是系统病灶, 缓解率都是33%, 颅内病灶对IO的应答情况与颅外病灶一致, 那么, 颅外病灶PD-L1 表达是否可作为筛选CNS转移IO治疗优势人群的标志物?既往有研究报道, 驱动基因阴性NSCLC原发灶与肺外转移灶PD-L1表达一致率为74.4%, 那么肺癌原发灶与脑转移灶的PD-L1表达是否一致?CNS转移NSCLC进行IO筛选面临的困境是免疫治疗标志物在NSCLC原发灶与脑转移灶存在异质性, 而且CNS转移灶肿瘤组织获取困难, 需要寻找CNS转移灶免疫微环境的替代标本, 目前缺乏CSF中免疫标志物的研究, 外周血特异性免疫生物标志物能否代表CNS转移灶应答有待探索。

总之, IO单药初露锋芒, 需要再接再厉, 现有的研究表明CNS转移患者有临床获益, 但限于无症状BM及既往局部治疗后病情稳定的患者人群。而且, 目前以小样本亚组、回顾性或真实世界的数据为主, 需大样本前瞻性研究进一步验证。IO联合治疗炙手可热, 但悬而未决, IO+放疗的回顾性研究初显疗效, 尚需开展前瞻性研究并重点探讨如下问题：时序的选择, 同步还是序贯?哪种模式更有优势?毒性方面, 总体安全性较好, 但需注意放射性脑坏死等不良反应。应用人群方面, 无症状CNS转移是IO联合的适应证, 但是, 有症状CNS转移是不是也能适用呢?IO+药物治疗在其他瘤种有较好前景, 肺癌领域的研究正在开展, 期待研究结果。IO治疗CNS转移生物标志物的探索势在必行, 但又充满挑战。颅内转移灶和颅外病灶中PD-L1、TILs、TMB、新抗原等免疫相关生物标志物异质性较大, 而且CNS转移灶取材困难, 需寻找替代标本, 未来还有很多问题需要探索。

记者：周教授, 今天的会议提到了很多新式的治疗手段, 您认为驱动基因阴性肺癌CNS转移患者的传统治疗手段的意义和疗效如何?

周彩存教授（同济大学附属上海市肺科医院）：驱动基因阴性肺癌CNS转移的传统治疗包含手术、SRS/WBRT、化疗、抗血管生成药物治疗等, 这些治疗策略单独应用很难对付肺癌CNS转移, 需要联合起来才有可能控制, 但是, 即使共同应用这些策略, 疗效还是非常的有限。

首先, 我们看看手术+放疗。1990年《N Engl J Med》发表的随机对照研究, 首次证明对于单发BM患者, 手术联合WBRT可显著延长生存期, 而且BM复发的风险明显下降。但是这是个样本量非常小（共48例）的Ⅲ 期研究, 证据级别较低。我们需要更多的临床研究加以验证。同期的另外3项WBRT联合/不联合手术的随机对照研究, 仅2项取得阳性结果。阴性结果的研究提示, 联合手术+WBRT与单纯WBRT的中位生存时间基本一致（5.6个月 vs. 6.3个月）, 其原因可能是入组了更多预后不良因素的患者。

关于疗效预后因素, 现有两个评分系统, 即RPA和等级预后评估标准（graded prognostic assessment, GPA）。RPA 1分, 即KPS≥ 70, 年轻（< 65岁）, 原发肿瘤控制较好且没有颅外转移, 中位OS是7.1个月, 比RPA 3分（KPS< 40）的2.3个月要好很多。RPA是很好的疗效预后因素。GPA的评分值越高通过治疗后, 患者的生存期越长。在NSCLC, GPA 3~4分患者的OS可达14.7个月, 而0分者只有3个月, GPA的评分系统同样适用于小细胞肺癌患者, 3~4分患者的OS达17个月, 而0分者只有2.8个月, 差别非常大。也就是说, RPA和GPA可以评定这些患者的预后。

BM患者手术治疗须考虑两方面, 肿瘤完全切除和神经功能的保护。脑功能在手术后很容易损伤, 所以需要在手术切除范围和脑功能保留方面取得平衡, 手术范围大, 可能降低局部复发风险, 延长生存期, 但是往往意味着脑功能下降更多, 死亡风险增大。

术后辅助放疗方面, WBRT的颅内复发率低, 神经相关性死亡率低, 但是OS无明显改善; SRS认知功能障碍发生率低, 但是可能导致脑组织坏死, 颅内远处转移发生率高。因此, 这两种放疗模式我们同样需要做平衡。

对14项研究进行手术+放疗的荟萃分析, 结果显示, WBRT、SRS与单纯手术相比, 并没有OS的改善。但是BM的复发风险在WBRT后明显下降, 而术后+SRS 颅内其他部位复发风险却增加。2017年《Lancet Oncol》发表的头对头Ⅲ 期研究, 对比SRS和标准WBRT（30 Gy/10 F或37.5 Gy/15 F）, 结果显示生存曲线两者完全重叠, 没有显著性差异, 而且WBRT并未降低BM的复发风险。同年《Lancet Oncol》发表的另一篇关于术后SRS和观察对比的单中心Ⅲ 期试验, 在疾病控制率方面, WBRT明显优于观察组, 然而OS却没有差异, 术后加用WBRT并没有生存获益。RTOG9508研究对1~3个BM病灶患者进行WBRT与WBRT+SRS的疗效比较, 联合放疗的总生存没有获益, 但是, 单个转移灶患者（6.5个月 vs. 4.9个月, P=0.039 3）、病灶< 2 cm患者的OS有改善。对WBRT+SRS与WBRT进行Meta分析, 其OS和PFS没有差异, 但是, 联合放疗在肿瘤的疾病控制率方面风险下降了73%。而在神经功能方面, 联合放疗组患者的认知功能下降、激素的应用明显减少。N0574研究比较了SRS 与 SRS+WBRT对认知功能的影响, 对于1~3个BM的患者（肺癌占比72% vs. 65%）, 治疗3个月后SRS组患者的认知障碍少于SRS+WBRT组（63.5% vs. 91.7%, P=0.000 7）, SRS+WBRT组患者的认知功能恶化更多, 并持续到6个月（77.8% vs. 97.9%, P=0.032）。

化疗方面, 我们关心的是化疗药物能否到达BM病灶内。2011年发表在《J Neurooncol》的临床前研究, 比较了脑转移瘤与血浆中的药物浓度。绝大多数化疗药物在脑转移瘤中的浓度不到血浆中的10%, 也就是说绝大多数化疗药物不能通过血脑屏障来发挥抗肿瘤作用。

而在临床实践当中, 含铂双药方案治疗NSCLC BM患者的疗效如何?FRAME研究是真实世界四种含铂双药化疗一线治疗NSCLC BM研究, 采用四种化疗方案, 培美曲塞/吉西他滨/紫杉烷类/长春瑞滨+铂类。34％患者治疗前接受了颅脑放疗, BM患者中位OS 7.2个月, 其中培美曲塞+铂类组达9.3个月, 其他三个方案的中位OS约6个月, 即在非鳞NSCLC BM患者中, 培美曲塞+铂类的疗效比较出众, 应该引起临床医生足够的重视。

BM发生离不开血管生成。临床前研究显示, 贝伐珠单抗治疗可抑制新生血管、降低大转移灶的形成、预防脑转移灶的发生。欧洲的真实世界研究在卡铂联合紫杉醇的基础上合用贝伐珠单抗, 降低进展风险51%和死亡风险62%, OS显著性延长2.3个月。贝伐珠单抗预防肺腺癌患者BM需要更多的临床证据来确定, AVAIL研究使用贝伐珠单抗联合吉西他滨+顺铂, BM的发生率较化疗+安慰剂组显著下降（风险比=0.36, 95%可信区间 0.19~0.68）, 不仅降低了BM的发生率, 还延长了OS。贝伐珠单抗治疗的安全性方面, 欧盟的探索性分析包含13项随机对照研究、2项单臂安全性研究（SAiL, ATHENA）和2项前瞻性临床研究（PASSPORT, ATLAS）, 探讨CNS转移患者的脑出血情况。结果显示, 贝伐珠单抗联合化疗不增加BM患者脑出血的风险, 但是关键要保证脑转移灶中不存在出血灶, 否则风险较大。

BM治疗值得我们关注的地方, 包括克服血脑屏障和免疫治疗。脑组织和血管之间存在紧密的连接, 这些紧密连接细胞上表达了很多受体, 这些受体能不能成为我们应用的靶点?根据脑血管表达LRP受体特征, 我们产生了ANG1005, 一种肽-紫杉醇共轭物, 通过LRP-1受体介导的胞移作用进入血脑屏障, 从而增高脑组织的药物浓度。2016年ESMO报道了ANG1005在乳腺癌BM患者的临床研究, 发现脑转移灶和颅外病灶的缓解率具有高度的一致性, 而且, ANG1005可以延长乳腺癌LM患者的生存期, ORR、疾病控制率、OS有改善, 6个月时OS达到63.6%。希望这个化合物在肺癌也能取得很好的结果。

免疫治疗方面, 现有的研究结果提示有获益, 需要考虑脑转移灶的免疫微环境跟原发灶的微环境有没有相似, 程教授告诉大家, 不吻合率是25%, 但是我看到的是吻合率75%, 这个数值是相当高的, 也就是说外周肿瘤的微环境可能代表脑组织的微环境。将来需要探索找到更好的分子标志物。

在吴一龙教授、陆舜教授和王长利教授的主持下, 在与会专家的共同参与下, 本次论坛达成以下共识：（1）肺癌脑（膜）转移的诊断需结合中枢神经功能、颅脑影像学和脑脊液细胞学检查结果三要素综合考虑, 一旦诊断成立, 推荐使用GPA进行分级分型; 有条件者可考虑行CSF的二代测序检查。（2）建议临床试验应尽量包括脑转移患者以保证试验结果的普适性; 推荐RECIST结合RANO-BM作为疗效评价标准; 建议临床试验的终点指标应包括脑和脑膜转移的疗效评价指标, 颅内疗效评价和全身疗效评价应联合应用。（3）对于脑(膜)转移伴有EGFR或ALK等驱动基因阳性的NSCLC, 推荐TKI为首选治疗; 建议探索多发脑转移TKI序贯或联合全脑放疗的临床试验。（4）对于驱动基因阴性的肺癌脑（膜）转移患者, 放疗、全身化疗、鞘内化疗仍是主要的治疗方案。在传统治疗干预的基础上, 可探索联合应用抗血管生成药物或Checkpoint抑制剂。