2016年, 《Nat Med》上发表了一篇内容为“ 复现的MET融合基因代表小儿胶质母细胞瘤中的一类药物靶标” 的文章, MET融合基因因此得到了广泛关注。该作者对53例小儿胶质母细胞瘤患者的肿瘤及血液DNA和5例小儿胶质母细胞瘤细胞系进行了全基因组测序, 确认了约10%小儿胶质母细胞瘤的病例中涉及先前未确定的MET融合基因。包括1例TFG-MET融合基因, 1例CLIP2-MET融合基因和首次发现的2例PTPRZ1-MET融合基因。这些MET融合基因激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传导, 诱导侵袭性胶质细胞肿瘤。在PTPRZ1-MET融合基因中, MET的表达由高活性的PTPRZ1启动子驱动并导致MET过度表达。在没有RNA-seq数据的另外两个肿瘤中, 通过PCR也确认了该融合亚型。使用MET抑制剂克唑替尼治疗MET融合的小儿胶质母细胞瘤患者, 导致肿瘤缩小和症状缓解。对MET融合基因诱导肿瘤发生的认识和治疗提供了一种新的方法^[1]。

2017年5月, 《Nat Med》杂志发表了一篇重量级文章, 纪念斯隆凯瑟琳癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法, 开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究, 他们对1万多名晚期癌症患者, 接近300多种肿瘤进行基因二代测序, 同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息, 其中MET融合4例, 非小细胞肺癌占0.13% （2/1563）, 1例为肺腺癌, 融合伙伴SLC1A2, 另1例为鳞状细胞癌, 融合伙伴为PTPRZ1; 乳腺癌占0.08% （1/1 238）, 为浸润性小叶癌, 融合伙伴为ST7; 子宫内膜癌占0.48% （1/210）, 为子宫透明细胞癌, 融合伙伴为ST7^[2]。

2018年3月, 《Clin Cancer Res》杂志上发表了一篇关于MET结构改变的文章, 研究结果将会对肺癌患者的诊断和常规治疗产生直接影响。他们对肺癌常见驱动基因突变阴性的患者进行基于杂交捕获的二代测序, 在2名肺腺癌患者标本上证实了两种融合转录物的表达。包括先前已观察到的KIF5B-MET融合和STARD3NL-MET新型融合伴侣。还发现1名患者为EML4-ALK融合接受Ceritinib治疗后继发性发生MET激酶结构域复制（MET-KDD）。他们用MET抑制剂克唑替尼观察这3名诊断为MET结构改变患者的临床反应, 并在细胞模型中描述其功能相关性。3名患者均显示对克唑替尼部分反应, 有效地抑制了其他激酶中的MET和ALK。这些MET结构改变可能代表肺癌患者的可行性药物靶点^[3]。

在2018年6月ASCO年会上, Wang等^[4]首次报道中国人群非小细胞肺癌中MET融合基因的流行病学数据, 在2 410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名（0.04%）被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的MET-ATXN7L1融合, 但未发现其他MET融合亚型。该患者被认为对克唑替尼有部分反应。

评论:

MET基因位于人7号染色体的长臂, 其编码的蛋白产物是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）酪氨酸激酶受体, 具有酪氨酸激酶活性, 与多种癌基因产物和调节蛋白相关, 参与细胞信号转导和细胞骨架的调控。MET与HGF结合后, 发生自身磷酸化并激活下游PI3K/ALK、RAS-MAPK、β -连环蛋白信号通路等多条信号通路。HGF/MET通路异常与肿瘤的发生和转移相关并诱导耐药性的产生, 包括MET基因重排、基因突变、基因扩增和蛋白过表达。

MET信号的致癌激活在许多恶性肿瘤中发现, 包括消化系统肿瘤、造血系统肿瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤等。MET的基因融合已被描述于多种癌症中。虽然在非小细胞肺癌的MET基因融合是一种罕见的分子亚型, 但最近也得到不同程度的报道。

2017年, Davies等^[5]在《JCO Precis Oncol》上发表了一篇病例报告, 报道了第1例非小细胞肺癌中MET融合鉴定和治疗, 并评价了患者肿瘤对克唑替尼治疗的反应。通过基于AMP的二代测序进行融合基因检测, 发现之前没有报道过的HLA-DRB1-MET的融合。该患者对具有抗HGFR活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼表现出显著的反应。这一发现表明, MET融合基因产物可以作为患者肿瘤的致瘤驱动器。

2017年11月, Cho等^[6]发表了一篇MET融合阳性肺腺癌患者的首例病例报道。他们对患者标本进行了针对性的二代测序, 发现了KIF5B-MET融合基因, 且该患者对MET抑制剂克唑替尼的治疗表现出显著和持续的抗肿瘤反应。表明KIF5B-MET融合基因在肺腺癌中具有致癌活性。

此外2018年Zhu等^[7]在《J Thorac Oncol》上发表了第1例肺腺癌患者由于EGFR TKI耐药导致的MET-UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应, 并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对EGFR-TKI的新型耐药基因重排。

这些案例的临床证据突出了一个事实, 二代测序可以检测驱动突变患者的治疗靶点。虽然MET基因融合较为少见, 但该基因可能成为个体化诊断和治疗肺腺癌有希望的分子靶点, 我们需要更多的努力来探索基因融合。