早在2015年底, 美国前总统卡特为广大黑色素瘤患者带来了治疗的好消息, 他对外宣布通过PD-1单抗联合放疗, 他的脑转移、肝转移病灶得以消失。这一喜讯对广大的黑色素瘤患者如同一针强心剂, 尤其是对于脑转移患者。在过去, 脑转移的诊断如同死刑的宣判书, 而有了免疫药物之后, 脑转移的治疗是否能得以改善呢?卡特总统的案例似乎预示着免疫药物治疗在脑转移治疗中的美好前景, 因此, 针对脑转移的临床研究便应运而生。

在2017年ASCO会议上, 报告了两项免疫药物治疗脑转移的临床研究结果。

摘要号9507— — Nivolumab（NIVO）+Ipilimumab（IPI）联合治疗脑转移的疗效和安全性分析:一项Ⅱ 期研究（CheckMate204）的结果^[1]。这是一项来自美国的研究, 脑转移患者接受NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg, q3w× 4, 此后 NIVO 3 mg/kg q2w维持治疗。对于单转移灶进展的患者可行立体定向放疗。主要终点指标是颅内临床获益率。90例患者入组, 75例患者可评价。颅内客观有效率55%, 21%的患者获得完全缓解。颅内和颅外的缓解率大致相同。3/4度的治疗相关不良反应发生率48%, 其中8%为神经系统毒性。结论:NIVO+IPI对无症状性脑转移患者是有效的, 这为脑转移患者提供了新的治疗模式, 可能使患者免于或延迟进行全脑放疗或立体定向放疗。

摘要号9508— — NIVO或NIVO联合IPI治疗脑转移的Ⅱ 期临床研究 （NCT02374242）^[2]。该研究由澳洲中心牵头, 又称为ABC（Anti-PD-1 Brain Collaboration）研究。在此研究中, 60名受试者随机分入A组（NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg, q3w × 4, 此后 NIVO 3 mg/kg q2w）和B组（NIVO 3 mg/kg q2w）。并另设C组（纳入预后不良的脑转移患者16例:包括①局部治疗失败— — 原有脑转移灶进展或出现新的脑转移灶; ②伴有神经系统症状和/或脑脊膜转移）, 亦接受单药治疗（NIVO 3 mg/kg q2w）。允许纳入BRAF抑制剂治疗失败的患者。主要终点指标是12周最佳颅内缓解率。结果显示随访14个月, 全组患者中位年龄60岁, 男性占77%, 三组中乳酸脱氢酶升高患者占比分别为48%、58%和19%。V600突变率分别为44%、56%和81%。既往接受BRAF抑制剂治疗的比例为24%、24%和75%。疗效方面, 联合组（A组）的颅内有效率达42%, 单药B组的颅内有效率20%, 单药C组的颅内有效率仅为6%。联合组中初治患者颅内有效率高达53%, BRAF抑制剂治疗失败患者仅为16%。三组中治疗相关不良反应发生率分别为8%、40% 和56%。结论:①单药和联合治疗在脑转移患者中均有一定作用; ②BRAF抑制剂治疗失败患者再接受联合治疗者疗效降低; ③有神经系统症状、脑脊膜转移、局部治疗失败的患者对NIVO单药疗效欠佳。

评论:

在化疗时代, 恶性肿瘤脑转移几乎意味着是转移的最后一站, 一旦发生脑转移, 患者的预期寿命通常只有3个月。随着新技术、新药物的不断发展, 脑转移的治疗有所改善, 但依然是巨大的挑战。

黑色素瘤是脑转移高发的肿瘤, 既往化疗药物对脑转移的有效率往往只有10%左右^{[3, 4]}, 如今黑色素瘤的治疗已进入免疫治疗时代, 新型的免疫药物对脑转移治疗的效果又怎样呢?于是, 研究者们尝试着探索免疫药物对脑转移的疗效。然而开展针对脑转移患者的临床研究并不容易, 因为脑转移患者风险大, 常规的临床研究通常是将脑转移患者排除在外的。因此要开展针对脑转移患者的临床研究, 需要严格限定药物治疗的适应证, 例如, 脑转移灶超过40 mm的患者急需局部治疗, 因此临床研究通常纳入脑转移靶病灶5~40 mm的患者。虽然两项研究入组的患者数都不是很多, 但确实为我们提供了药物治疗脑转移的初步效果。

在ABC研究中, 研究者选择了小样本随机分组, 结果显示联合治疗组的颅内有效率高于单药组（42% vs. 20%）, 而在患者脑转移更为严重的C组, 有效率则仅为6%。另一项CheckMate204研究则未进行分组, 所有患者均行联合治疗, 结果显示颅内有效率达55%。虽然两个研究相对独立, 仍让人不得不诧异CheckMate204研究的全组疗效比ABC中最佳亚组的疗效还高出13%, 回溯CheckMate204研究的基线情况, 可以看到全组患者脑转移的中位靶病灶长径仅为9 mm, 也就是说, CheckMate204研究入组的脑转移患者瘤负荷相对较小, 因此可能导致更佳的疗效, 遗憾的是, ABC研究中并未给出入组患者脑转移灶的长径, 因此无法了解ABC研究中疗效欠佳是否与入组患者的基线状态有关。

根据这两项研究的初步结果, 我们可以了解到免疫药物对于瘤负荷相对较小的患者是有效的, 联合治疗可能优于单药。但对于有症状的和有脑脊膜转移的患者, 药物治疗的效力依然欠佳。如果患者肿瘤负荷较大, 如长径大于4 cm, 还需要先行局部治疗（手术或立体定向放疗）, 而局部治疗后采用免疫药物治疗是否有效, 目前还没有研究结果来回答这一问题。此外, 这两项研究的总生存数据尚未公布, 还需要进一步随访。

对于存在BRAF突变的患者, 两项研究均未给出这部分患者的具体疗效, 因此对于有BRAF突变的脑转移患者, 免疫治疗的疗效如何并不是很清楚, 或许在后续的报告或者文章中会提及。而另一方面, 靶向药物对于突变患者脑转移的疗效十分确切, 已在相关研究中进行报告（COMBI-MB）^[5], 因此对于BRAF突变患者, 可能更推荐选择靶向药物进行脑转移的治疗。

总体而言, 有了这两项研究的结果, 我们获得了免疫药物治疗脑转移的有效证据。同时也不能简单截取研究的疗效信息, 就认为免疫治疗适用于所有的脑转移患者。事实上, 脑转移的有效率还受到诸多因素影响, 包括是否接受过局部治疗, 是否伴有神经系统症状和/或脑脊膜转移, 是否联合治疗, 既往治疗线数等。这些不良因素越多, 患者的预后越差。