引用本文
张曲霞, 许春伟, 陈刚. 意料之外情理之中: 激酶区复制的故事. 循证医学, 2018,18(4): 217-218.
ZHANG Qu-xia, XU Chun-wei, CHEN Gang. The Unexpected Is Normal,The Story of Kinase Domain Duplication. Journal of Evidence-Based Medicine,2018,18(4): 217-218.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2018.04.006
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意料之外情理之中: 激酶区复制的故事
张曲霞, 许春伟, 陈刚
福建省肿瘤医院病理科, 福州 350014
通讯作者: 陈刚,主任医师,硕士研究生导师。
关键词: 肿瘤; 激酶区复制
中图分类号:R730 文献标志码:A 收稿日期: 2018-07-17
The Unexpected Is Normal,The Story of Kinase Domain Duplication
ZHANG Qu-xia, XU Chun-wei, CHEN Gang
Authors' address: Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fuzhou 350014, China
Key words: neoplasms; kinase domain duplication

2017年11月Gay等[1]在ESMO年会上发表了对不同类型的肿瘤激酶区复制（kinase domain duplication, KDD）的大规模临床测序研究, 该研究共纳入114 200名晚期肿瘤患者, 采用CGP检测184~406个肿瘤相关的基因, 其中KDD 具有598例（0.62%）, 其中BRAF-KDD占21.23%（127/598）, EGFR-KDD占19.23%（115/598）, FGFR3-KDD占15.72%（94/598）, FGFR1-KDD占6.67%（40/598）, RET-KDD占6.19%（37/598）, ERBB2-KDD和PDGFRA-KDD各占5.85% （35/598）, FGFR2-KDD 占4.68% （28/598）, MET-KDD占3.18% （19/598）, ROS1-KDD占2.34% （14/598）, ALK-KDD占2.17% （13/598）, KIT-KDD和 NTRK1-KDD各占1.34% （8/598）, FLT3-KDD、FGFR4-KDD、ERBB4-KDD、PDGFRB-KDD、NTRK2-KDD分别占3.34%（20/598）。

2016年2月, Klempner等[2]在《JAMA Oncol》上报道了1例罕见的BRAF-KDD, 患者是一位30多岁女性, 该患者为右腮腺腺泡细胞癌, 接受了化疗后疾病进展, 颈部、肺部及肝脏发现转移, 原发灶活检结果显示其具有BRAF-KDD, 随后应用了瑞格非尼治疗, 肿瘤显著缩小, 疗效评估达到部分缓解, 至文章发表时已维持超过12个月。

2017年5月, 《Nat Med》杂志发表了一篇重量级文章, 纪念斯隆凯瑟琳癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法, 开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究, 他们对1万多名晚期癌症患者, 接近300多种肿瘤进行基因二代测序, 同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息, 其中EGFR-KDD 3例, 非小细胞肺癌占0.13%（2/1 563）, 且均为肺腺癌; 胶质瘤占0.19%（1/512）, 为胶质母细胞瘤[3]。

2018年5月, Wang等[4]在GAP会议上首次报道了中国非小细胞肺癌患者EGFR-KDD现况, 他们对3 279名非小细胞肺癌患者进行二代测序, 其中EGFR-KDD仅1例, 占0.07%（1/3 279）。患者是一位63岁不吸烟的女性, 确诊肺腺癌, 二代测序发现EGFR-KDD, 同时具有PIK3CG p.R839C 和 NTRK2 p.P50Lfs* 14突变, 术后3周接受埃克替尼治疗, 疗效评估达到疾病稳定, 至数据报道时已维持13个月。

2018年3月, Plenker等[5]在《Clin Cancer Res》上报道了1例MET-KDD, 患者是一位60岁男性, 诊断为ALK融合肺腺癌, 接受了化疗后疾病稳定, 后应用了色瑞替尼治疗, 疗效评估达到部分缓解, 维持了3个月后疾病发生进展, 二代测序发现新增MET-KDD, ALK融合仍存在。患者在服用克唑替尼后, 疗效评估达到部分缓解并维持了3个月。

EGFR-KDD首次在胶质母细胞瘤中被报道并且被证明具有致瘤性, 但人们对受体失调的分子基础知之甚少[6]。2015年10月, Baik等[7]在《J Thorac Oncol》上首次报道了1例EGFR-KDD的肺癌患者, 其对酪氨酸激酶抑制剂表现出良好、持久的疗效。患者是一位45岁吸烟的女性, 1995年诊断为肺腺癌, 行左下肺叶切除术。1999年疾病复发, 接受了化疗后, 疗效评估为部分缓解。2003年, 患者开始应用吉非替尼治疗, 疗效评估为部分缓解, 且其症状得到显著改善。2009年疾病进展行化疗, 2009年底, 患者应用了厄洛替尼治疗, 疗效评估达到疾病稳定。2012年疾病出现缓慢进展, 活检结果显示EGFR基因突变（L858R、L861Q、19del、G719X、T790M、S768I、20.ins）均为野生型。患者继续接受厄洛替尼治疗, 直至2014年疾病再次进展, 活检并行二代测序, 显示其具有EGFR-KDD、T790M和CTNNB1 S37C突变, 同时分析了当年的手术标本, 也发现EGFR-KDD, 但无EGFR T790M和CTNNB1 S37C突变。

2015年11月, Gallant等[8]在《Cancer Discov》上也报道了1例EGFR-KDD, 患者是一位33岁不吸烟的男性, 患有晚期肺腺癌, 二代测序结果显示其具有EGFR-KDD, 随后患者在接受化疗联合抗血管生成治疗后应用了阿法替尼治疗, 疗效评估达到部分缓解并维持了7个月。

2016年6月, Kemper等[9]在《Cell Rep》上发表了关于黑色素瘤BRAF的PDX模型研究, 组织来源于维罗非尼治疗前和维罗非尼耐药后的89例患者。他们在PDX细胞裂解物中筛选出具有异常分子量的BRAF蛋白, 发现了BRAF -KDD, 证实BRAF-KDD是对维罗非尼耐药机制之一。

精准治疗已经成为肿瘤治疗中的首要手段, 也是二代测序在肿瘤临床中的主要应用领域。随着二代测序技术的发展及临床运用的优化, 同病异治, 异病同治及老药新用得到很好的体现。二代测序技术不仅可以检测已知基因常见状态改变, 如点突变、融合或扩增, 也可以发现已知基因少见变异, 如某些激酶区的复制（KDD）等, 这更能精确的指导临床治疗, 从而使肿瘤患者获得更长生存时间和更高的生活质量。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] GAY L M, PAVLICK D, CHUNG J, et al. Genomic profiling of 114, 200 advanced cancers identifies recurrent kinase domain duplications (KDD) and oncogenic rearrangements (RE) across diverse tumor types[J]. Ann Oncol, 2017, 28(suppl 5): v595-v604. [本文引用:1]
[2] KLEMPNER S J, BORDONI R, GOWEN K, et al. Identification of BRAF kinase domain duplications across multiple tumor types and response to RAF inhibitor therapy[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(2): 272-274. [本文引用:1]
[3] ZEHIR A, BENAYED R, SHAH R H, et al. Mutational land scape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10000 patients[J]. Nat Med, 2017, 23(6): 703-713. [本文引用:1]
[4] WANG W X, XU C W, ZHU Y C, et al. An EGFR-KDD date in the Chinese NSCLC population and the response to EGFR-TKIs: A multicenter study[EB/OL]. 2018 GAP, Abstr 4244. [本文引用:1]
[5] PLENKER D, BERTRAND M, DE LANGEN A J, et al. Structural alterations of MET trigger response to MET kinase inhibition in lung adenocarcinoma patients[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24(6): 1337-1343. [本文引用:1]
[6] OZER B H, WIEPZ G J, BERTICS P J. Activity and cellular localization of an oncogenic glioblastoma multiformeassociated EGF receptor mutant possessing a duplicated kinase domain[J]. Oncogene, 2010, 29(6): 855-864. [本文引用:1]
[7] BAIK C S, WU D, SMITH C, et al. Durable response to tyrosine kinase inhibitor therapy in a lung cancer patient harboring epidermal growth factor receptor tand em kinase domain duplication[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(10): e97-e99. [本文引用:1]
[8] GALLANT J N, SHEEHAN J H, SHAVER T M, et al. EGFR kinase domain duplication (EGFR-KDD) is a novel oncogenic driver in lung cancer that is clinically responsive to Afatinib[J]. Cancer Discov, 2015, 5(11): 1155-1163. [本文引用:1]
[9] KEMPER K, KRIJGSMAN O, KONG X, et al. BRAF(V600E) kinase domain duplication identified in therapy-refractory melanoma patient-derived xenografts[J]. Cell Rep, 2016, 16(1): 263-277. [本文引用:1]