NSCLC术后标准治疗方案为含铂双药化疗。但化疗带来的获益有限, 且引起的细胞毒性反应直接影响了患者的生存质量。近年来, EGFR酪氨酸激酶抑制剂 （tyrosine kinase inhibitor, TKI）在晚期NSCLC临床试验中的表现捷报频传, 使得人们对EGFR-TKI在早期NSCLC中应用的疗效更为期待。既往的两项关于EGFR-TKI在辅助治疗中的疗效分析— — BR19研究^[1]和RADIANT研究^[2]虽然入组了大量的临床病例, 结果却以滑铁卢告终。究其原因:患者的临床分期、是否接受化疗、EGFR突变的分子类型等均影响着研究结果^{[3, 4, 5]}。随后, SELECT公布的研究结果显示筛选后入组的NSCLC患者, 其2年无病生存期（disease-free survival, DFS）高达90%, 远高于历史数据, 为EGFR-TKI术后辅助治疗岌岌可危的地位添加了不少砝码^[6]。去年公布结果的ADJUVANT Ⅲ 期临床研究对入选人群进一步细筛, 摒弃了Ⅰ B 期患者, 纳入了更多的N2患者, 该结果提示吉非替尼组DFS明显优于化疗组[28.7个月（95%可信区间24.9~32.5个月）vs. 18.0个月（95%可信区间 13.6~22.3个月）; 风险比0.60, 95%可信区间 0.42~0.87; P=0.005 4]。虽然该研究的总生存期（overall survival, OS）数据还未成熟, 但吉非替尼组在安全性和术后生存质量方面均占优势。除此以外, EVAN研究亦为辅助TKI治疗安全耐受提供了另一佐证。由此可见, ADJUVANT研究仅为开拓EGFR-TKI术后靶向治疗之路之伊始, 未来仍有相当多的问题有待解决。例如, 我们期待已久的OS是否能够获益?TKI药物的最佳用药持续时间?TKI是否联合化疗、放疗或者免疫治疗, 第三代TKI药物该如何选择等, 而目前正在进行的临床试验ICTAN、ICWIP将从 不 同 角 度 来 验 证Icotinib作为NSCLC术后辅助治疗新策略的可行性。

在辅助免疫治疗方面, 既往开展的较为令人瞩目的临床研究有肿瘤免疫疫苗和过继细胞免疫疗法（adoptive cellular immunotherapy, ACT）。MAGRIT试验^[7]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ 期临床试验, 其目的是评估MAGE-A3疫苗在完全切除的Ⅰ B~Ⅲ A期MAGE-A3阳性NSCLC患者中的疗效、免疫反应和安全性, 该研究显示, 对比安慰剂组, 不管是总受试人群还是没有接受化疗的人群均未改善DFS, 该研究后续评估的第三研究终点指标OS亦未提示有所获益, 研究也随之关闭。然而人们对免疫疫苗的追捧并未止步, 日本的一项在研项目NCT02410369, 主要研究终点指标为NSCLC术后辅助化疗后使用S-588410疫苗的无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）, 次要研究终点指标为不良反应和OS, 我们期待其研究结果的公布。另一项被用于术后辅助治疗的策略— — ACT, 是将患者自体特异性免疫细胞在体外扩增或活化, 随后回输到患者体内以增强肿瘤特异性免疫应答的治疗方法, 它是一种被动免疫治疗方法。2016年的魏则西事件对其造成了沉重一击。但平心而论, 其临床疗效并不能给予全盘否定。过去有四项随机对照试验评估不同自体细胞疗法在早期NSCLC辅助治疗中的应用, 相比对照组, 其结果均显示出治疗的有效性^{[8, 9, 10, 11]}。一项Ⅲ 期随机临床研究显示, 相比于仅仅接受辅助化疗的患者, NSCLC术后辅助化疗加ACT可使患者获得长期生存获益。2016年的一项荟萃分析^[12]支持了上述结论, 分析显示ACT对生存率具有显著益处（风险比=0.61, 95%可信区间0.45~0.84, P=0.002）, 可使死亡的相对风险度降低39%。ACT的安全性和有效性有待大型多中心随机对照试验进一步认证。然而, ACT由于生产成本较高, 价格昂贵, 项目的开展需专门的细胞生产设备及专业受训的医务人员和实验员, 这些因素限制了ACT的广泛应用。

程序性细胞死亡受体1（programmed cell death receptor 1, PD-1）是一种外周组织和肿瘤微环境中可调节T细胞活性的负调节因子。PD-1有两个内源性配体:PD-L1和PD-L2。PD-L1在肿瘤微环境中广泛表达, PD-1通过与其配体PD-L1结合调节肿瘤微环境, 诱导抗肿瘤T淋巴细胞的凋亡, 促进肿瘤生长^[13]。KEYNOTE-001、KEYNOTE-021、KEYNOTE-042为PD-1、PD-L1在晚期NSCLC患者中开展的临床试验, 其研究结果的公布使得免疫治疗迅速成为炽手可热的当红头牌。而免疫抑制剂在术后辅助治疗中的疗效分析仍处起步阶段。目前在研的ANVIL研究的目的为评估Nivolumab的疗效, 其主要研究终点指标为DFS、OS。而评估抗PD-L1抑制剂疗效的Ⅲ 期研究主要有评估Durvalumab的BR31研究^[14]和评估Atezolizumab的IMpower010研究^[15]。让我们静候佳音。

在制定肺癌治疗策略时, 人们更倾向于根据患者不同病理类型、肿瘤侵犯范围、基因突变状况、临床分期、PS评分等制定以化疗药物、靶向药物、免疫抑制剂、抗血管生成药物、放疗等相结合的个性化联合治疗策略, 以求在最低毒副作用的基础上达到最佳的临床疗效。

随着现代医学的飞速发展, 我们对NSCLC乃至肺癌的发生、发展、转移等机制的认识逐渐深入, 多学科的合作和交流必将促进整体医疗技术水平的提高。NSCLC术后辅助治疗探索之路犹若通关之始, 多层次、多方位、多角度的思考和尝试将为其打开奇趣之门。