Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus Vinorelbine plus Cisplatin as adjuvant treatment for stage Ⅱ -Ⅲ A （N1-N2） EGFR-mutant NSCLC （ADJUVANT/CTONG1104）: A randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2018, 19（1）:139-148.

1b。

• 以铂类为基础的辅助化疗是Ⅱ ~Ⅲ A期非小细胞肺癌患者的标准治疗方案。

• RADIANT和SELECT 的研究数据建议Ⅰ B~Ⅲ A期EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者可从EGFR-TKI靶向药物的辅助治疗中获益。

在进行了完全性切除的Ⅱ ~Ⅲ A期（N1-N2）EGFR敏感突变型非小细胞肺癌中, 比较吉非替尼辅助治疗的疗效是否优于长春瑞滨 + 顺铂。

• 研究条件:中国胸部肿瘤研究协作组（Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG）的临床试验协作项目（CTONG1104）。

• 研究时间:2011年9月至2014年4月。

• 研究方法:多中心、Ⅲ 期、随机对照临床试验。

• 研究对象:18~75岁已行完全性切除, 伴有EGFR突变（19号外显子缺失或21号外显子L858突变）的Ⅱ ~Ⅲ B期非小细胞肺癌患者。

• 干预措施:483名患者进行入组评估, 222名符合入组条件的患者按1:1比例随机分配接受辅助化疗（长春瑞滨25 mg/m², d1、d8; 顺铂75 mg/m², d1; 每3周1疗程共4个疗程）或者辅助靶向治疗（吉非替尼250 mg/d持续24个月）。因患者意愿等原因, 长春瑞滨 + 顺铂组有24例出组, 吉非替尼组有5例出组。最终长春瑞滨+顺铂组87例、吉非替尼组106例患者治疗（患者完全性切除术后21~42天, 开始进行辅助治疗, 直到试验治疗计划完成、患者疾病复发或死亡以及无法耐受的毒副反应出现）。

• 评价指标:无病生存期（disease-free survival, DFS）、总生存期（overall survival, OS）, 药物的安全性、耐受性和生存质量。

中位随访36.5个月, 结果达到了预期的研究终点。

吉非替尼组患者的中位DFS为28.7个月, 长春瑞滨 + 顺铂组患者的中位DFS为18.0个月, 差异有统计学意义。3年无病生存率分别为34％和 27%, 见表1。

表1

表1

表1 CTONG1104研究的主要疗效结果

表1 CTONG1104研究的主要疗效结果

吉非替尼组患者的3/4度毒副反应发生率远低于长春瑞滨 + 顺铂组患者, 见表2。

表2

表2

表2 CTONG1104研究的毒副反应

表2 CTONG1104研究的毒副反应

靶向辅助治疗与传统辅助化疗方案相比, DFS显著提高, 且3/4度毒副反应发生率显著降低。

非小细胞肺癌完全切除术后的辅助治疗在上世纪一直存在争议, 2000年前的回顾性数据和临床研究都发现, 术后辅助化疗的获益处于临界状态, 再加上化疗所带来的毒副作用, 术后辅助化疗一直没被广泛接受。2000年左右, 随着二代半（长春瑞滨）和三代（紫杉醇和吉西他滨等）化疗药物的广泛应用, 多项随机对照研究证实含铂双药方案术后辅助化疗会给部分完全切除的非小细胞肺癌患者带来生存获益, 术后辅助化疗的地位得以最终确认^{[1, 2]}。

虽然含铂双药已成为Ⅰ B~Ⅲ A期患者术后辅助化疗的标准方案, 但总的治疗效果不尽如人意, 仅5%的人群获益, 总的5年生存率也只能提高5%左右, Ⅱ ~Ⅲ A期患者的5年生存率仅14%~30%^[3]。更为严重的是, 由于细胞毒药物的毒副作用, 术后辅助化疗会给患者带来一定程度的损害。因此, 寻找高效低毒的术后辅助治疗手段是临床研究的热点。

随着近十年来EGFR-TKI在晚期非小细胞肺癌患者中的广泛应用和取得的良好效果, TKI能否用于术后辅助治疗成为亟待解决的临床问题。最早的两项随机对照研究是BR19和RADIANT^{[4, 5]}, 但这两项研究均以失败告终, 失败的原因主要与入组人群未选择EGFR突变人群和Ⅰ B期患者较多有关, 另外术后用药时间也相对较短（BR19研究的中位给药时间4.8个月, RADIANT研究的中位给药时间11.9个月）。而来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的回顾性数据却发现, 对有EGFR突变的患者术后进行TKI辅助治疗有延长患者DFS和OS的趋势^[6]。一项单臂前瞻性研究也发现, 对患者进行标准的术后辅助化疗后再持续口服1年厄洛替尼也会进一步提高患者的生存时间^[7]。

正是基于以上背景, 开展高级别的临床研究去证实EGFR-TKI在非小细胞肺癌辅助治疗中的作用就非常重要。ADJUVANT/CTONG1104是第一项通过严谨设计、结果证实EGFR-TKI在辅助治疗中地位的Ⅲ 期随机对照研究, 对可手术肺癌患者综合治疗策略的制定具有里程碑意义。研究从2011年9月到2014年4月在全国27家医院筛选了483例患者, 总共随机入组了222例患者进行研究, 通过中位36.5个月的随访, 结果达到了预期的研究终点。研究发现, 对有淋巴结转移（N1/N2）的Ⅱ ~Ⅲ A期EGFR激活突变患者, 术后口服吉非替尼患者的中位DFS为28.7个月, 而接受长春瑞滨+顺铂方案化疗患者的中位DFS为18.0个月, 两组的差异显著（风险比 0.60, P=0.005 4）, 3年无病生存率分别为34%和 27%。研究证实了术后口服吉非替尼不但毒副反应小, 患者的生活质量好, 治疗的有效性也明显提高。ADJUVANT研究首次通过高级别的临床研究证实了EGFR-TKI在非小细胞肺癌术后辅助治疗中的作用, 为伴有淋巴结转移的Ⅱ ~Ⅲ A期EGFR激活突变患者的术后辅助治疗提供了更好的手段。

当然, ADJUVANT研究也存在一些不足和争议, 譬如, 主要研究终点指标不是OS而是DFS, 目前DFS的获益能否转变为OS的获益尚待时日, 因为有学者认为DFS的获益尚不足以达到改变临床策略的程度。其次, ADJUVANT研究的DFS生存曲线在24个月后表现为两条曲线逐渐接近, 意味着吉非替尼组在停药后DFS的优势会逐渐减弱, 是否吉非替尼组预设24个月的持续用药时间还可继续延长?还有, ADJUVANT研究入组患者中N2患者占比较大（分别为64.9%和64.0%）, 术后辅助放疗的介入能否进一步提高疗效?

然而, 一个临床研究只能回答一个临床问题。虽然争议尚存, 目前的研究结果尚需EVAN等其他类似研究结果的验证, DFS的获益能否转化为OS的获益也需要等待最终的数据成熟, 但ADJUVANT研究的结果已经明确告诉我们, EGFR-TKI对伴有淋巴结转移的Ⅱ ~Ⅲ A期EGFR突变非小细胞肺癌患者是一种可选择的术后辅助治疗药物。