引用本文
郭汉国, 陈菲莉, 张芬, 罗东兰, 魏小娟, 黄玲, 江新苗, 刘思初, 梁湛丽, 刘艳辉, 李文瑜. 原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤36例临床分析. 循证医学, 2018,18(4): 236-240.
GUO Han-guo, CHEN Fei-li, ZHANG Fen, LUO Dong-lan, WEI Xiao-juan, HUANG Ling, JIANG Xin-miao, LIU Si-chu, LIANG Zhan-li, LIU Yan-hui, LI Wen-yu. Clinical Analysis of 36 Cases with Primary Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma. Journal of Evidence-Based Medicine,2018,18(4): 236-240.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2018.04.012
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原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤36例临床分析
郭汉国a, 陈菲莉a, 张芬b, 罗东兰b, 魏小娟a, 黄玲a, 江新苗a, 刘思初a, 梁湛丽a, 刘艳辉b, 李文瑜a
a. 广东省人民医院、广东省医学科学院 淋巴瘤科, 广州 510080
b. 广东省人民医院、广东省医学科学院 病理科, 广州 510080
通讯作者: 李文瑜,Tel:020-81884713-80411; E-mail:liwy1206@163.com
作者简介:郭汉国（1983-）,男,广东汕头人,医师,医学学士,研究方向为恶性淋巴瘤的防治与分子机制。
基金项目:广东省科技计划资助项目（2016A050502028）
摘要

目的 分析原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特征和治疗方法,探讨患者的疗效和主要预后影响因素。方法 对广东省人民医院淋巴瘤科2006年3月至2014年12月收治的36例原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床特点、治疗方案、疗效及预后进行回顾性分析。结果 36例原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤患者中,一线治疗方案均为阿霉素为主的化疗方案 ± 利妥昔单抗,5例患者未接受挽救治疗,二线治疗方案有DICE、GDP、DHAP、CEPP、来那度胺以及GA101,接受治疗患者的中位无进展生存时间（距首次复发）为1.7个月,2年无进展生存率为5.0%,中位总生存时间（距首次复发）为7.9个月,2年总生存率为25.9%。单因素分析显示复发时国际预后指数高、大病灶、B症状对患者生存率有影响,差异有统计学意义。仅有3名患者获得>30个月的长期生存,2名患者均使用新的靶向药物。结论 原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后差,难以从常规挽救化疗中得到获益。

关键词: 弥漫大B细胞淋巴瘤; 耐药
中图分类号:R733 文献标志码:A 收稿日期: 2017-11-27
Clinical Analysis of 36 Cases with Primary Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma
GUO Han-guoa, CHEN Fei-lia, ZHANG Fenb, LUO Dong-lanb, WEI Xiao-juana, HUANG Linga, JIANG Xin-miaoa, LIU Si-chua, LIANG Zhan-lia, LIU Yan-huib, LI Wen-yua
a. Lymphoma Department, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
b. Pathology Department, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Guangzhou 510080, China
Abstract

Objective To investigate the survival ratio and factors affecting prognosis by analyzing clinical data.Methods Clinical data of 36 cases with primary refractory diffuse large B cell lymphoma admitted to Guangdong General Hospital were retrospectively analyzed.Results 5 patients refused further salvage treatment. First-line chemotherapy are anthracycline-based regimens combined with or without rituximab. The salvage treatment regimens are DICE, GDP, DHAP, CEPP, Lenalidomide and GA101. Median second progression free survival time is 1.7 months with 2 year second progression free survival rate being 5.0%. Median second overall survival time is 7.9 months with 2 year second overall survival rate being 25.9%. Univariate analyses showed that high IPI, bulky disease and B symptom influenced the prognosis.Conclusions Patients with primary refractory diffuse large B cell lymphoma have poor prognosis and can't benefit from regular salvage chemotherapy.

Key words: diffuse large B cell lymphoma; refractory

弥漫大B细胞淋巴瘤是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种类型, 约占所有非霍奇金淋巴瘤的35%~40%[1]。 随着CD20单抗利妥昔单抗在该疾病中的运用, 约50%的患者可获得长期生存[2, 3], 但仍有10%~15%的患者为原发耐药[4, 5]。这部分患者预后差, 难以从常规治疗方案中获益。随着对弥漫大B细胞淋巴瘤发病机制的进一步研究, 目前涌现了许多新的治疗方案及生物学预后指标[6]。本研究拟回顾性分析广东省人民医院2006年3月至2014年12月收治的原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床资料, 以探寻其临床特点及预后影响因素。

1 资料与方法
1.1 临床资料

收集2006年3月至2014年12月广东省人民医院淋巴瘤科收治的原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床资料。病例纳入标准:（1）年龄≥ 18岁, 病理学证实为弥漫大B细胞淋巴瘤。（2）一线治疗方案为阿霉素为主的化疗方案± 利妥昔单抗。（3）原发耐药或一线治疗3个月内复发。原发耐药定义为一线治疗中对治疗无反应, 包括病情稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progression disease, PD）。（4） 依从性良好, 配合临床随访。排除标准:（1）原发中枢神经系统淋巴瘤。（2）转化淋巴瘤。（3）患者无法按时接受化疗, 拒绝随访。

1.2 疗效判定标准及随访

疗效判定按照2007年修订后的包含PET的淋巴瘤疗效标准, 分为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）、SD和PD。所有原发耐药患者挽救治疗前均接受PET/CT或CT、骨髓穿刺及活检以对疾病进行再次分期。按照Ann arbor 分期标准, 同时给予国际预后指数（international prognostic index, IPI）评分[7]。治疗后每2周期影像学评价一次, 对骨髓浸润的患者同时检查骨髓。治疗结束后第1年每3个月随访1次, 第2年每6个月随访1次, 第3年后每1年随访1次, 共随访5年。

1.3 生存期计算

对所有入组患者均进行电话随访。以首次复发时间为起点, 至死亡日期或末次随访日期, 计算总生存期（overall survival, OS）。以首次复发时间为起点, 至死亡日期、再次进展日期或末次随访日期, 计算无进展生存期（progression-free survival, PFS）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析, 计量资料以均数 ± 标准差（x ± SD）, 用t检验比较; 计数资料以率表示, 用χ 2检验比较; 生存分析采用Kaplan-Meier分析对参数进行单因素分析, 各组生存率比较采用对数秩检验。P< 0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 一般资料

本研究共纳入36名患者, 中位年龄为53岁（23~79岁）, 13名（36.1%）患者大于60岁。25名（69.4%）患者为非生发中心B细胞型, 18名（50.0%）患者Ki67> 90%。17名患者检测了MYC蛋白表达, 10名（55.6%）患者表达水平> 40%。17名患者检测了MYC断裂基因, 6名（35.3%）患者有MYC基因断裂。初诊时, 16名（44.4%）患者为Ⅰ ~Ⅱ 期, 18名（50%）患者有结外侵犯, 27名（75%）患者有大病灶（≥ 7 cm）, 26名（72.2%）患者乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）升高, 13名（36.1%）患者IPI积分≥ 3, 11名（30.6%）患者体力状态评分≥ 2, 18名（50%）患者有B症状。

所有患者均接受了以阿霉素为基础的一线化疗方案, 其中21名（58.3%）使用了利妥昔单抗, 33名（91.7%）一线治疗结束时对治疗无反应（SD或PD）, 3名（8.3%）一线治疗后获得CR。

首次复发时, 17名（47.2%）患者为Ⅰ ~Ⅱ 期, 26名（72.2%）患者有大病灶, 22名（61.1%）患者LDH升高, 11名（30.6%）患者体力状态评分≥ 2, 18名（50.0%）患者IPI积分≥ 3, 18名（50%）患者有B症状。患者的临床资料见表1。

表1 患者临床特征
2.2 挽救治疗方案及疗效

5名（13.9%）患者未接受挽救治疗, 1名因为爆发性肝炎, 1名因疾病进展死亡, 余3名因个人原因未接受治疗。31名患者接受了中位3线（1~7线）的挽救治疗方案。GDP（吉西他滨、地塞米松、奥沙利铂） （18/31, 58.1%）为最为常用的挽救治疗方案。其余分别为DICE（地塞米松、异环磷酰胺、依托泊苷、顺铂）（4/31, 12.9%）, CEPP（依托泊苷片、泼尼松片、环磷酰胺片）（4/31, 12.9%）, DHAP（地塞米松、阿糖胞苷、顺铂）（4/31, 12.9%）和来那度胺（1/31, 3.2%）。

仅有3名患者对二线挽救治疗方案有反应（CR或PR）。1名达到CR 3个月后因疾病进展死亡, 1名接受了自体造血干细胞移植后获得长期生存, 1名接受了自体造血干细胞移植后疾病进展。

3名（9.7%）患者生存时间超过30个月。其中1名患者在接受自体造血干细胞移植后1个月疾病进展, 参与GA101临床试验长期生存。1名患者GDP方案治疗后获得CR, 行自体造血干细胞移植后长期生存。1名患者接受来那度胺挽救治疗获得长期生存, 后因肝炎爆发死亡。

以接受治疗的31名患者为分析人群, 中位随访时间为9.1个月（0.82~59.79个月）, 中位OS为7.9个月（95%可信区间4.6~11.0个月）, 2年总生存率为25.9%, 中位PFS为1.7个月（95%可信区间 0.0~3.5个月）, 2年无进展生存率为5.0%（图1）。

图1 31名接受二线挽救化疗方案患者的PFS和OS

单因素分析显示第一次出现疾病进展时IPI积分高、大病灶、B症状为OS的不良预后因素, IPI积分高、大病灶为PFS的不良预后因素, 具有统计学意义（表2、图2和图3）。

表2 影响生存的预后因素

图2 影响OS的相关因素

图3 影响PFS的相关因素

3 讨 论

弥漫大B细胞淋巴瘤是一种异质性较强的疾病, 尽管标准R-CHOP化疗方案可使约50%的患者得到治愈[2, 3], 仍存在15%~25%的患者对任何化疗方案均无效, 这部分耐药患者预后极差, OS少于1年[8], 目前研究重点为这部分耐药患者。为进一步明确原发耐药患者的临床特征及预后, 本研究回顾性分析了2006年3月至2014年12月广东省人民医院淋巴瘤科收治的原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤患者的疗效及预后情况。

既往研究发现, 原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤预后极差, 2年无进展生存率约4%[9]。与既往研究相似, 我们的研究中原发耐药患者预后亦极差, 大部分患者在1年内死亡, 接受治疗患者的中位PFS（距首次复发）为1.7个月, 2年无进展生存率为5.0%, 中位OS（距首次复发）为7.9个月, 2年总生存率为25.9%。首次复发时IPI积分高、大病灶、B症状为生存的不良预后因素。

目前并无好的预后模型能在诊断时早期识别原发耐药患者。IPI积分在弥漫大B细胞淋巴瘤疗效预测中运用较为广泛, 但在我们的研究中, 仅有13名（36.1%）患者IPI积分≥ 3, 提示单从临床模型判断预后可能无法早期分辨出这一部分患者。原发耐药与多种生物学机制相关, 目前研究较为透彻的是MYC基因。MYC基因是一种与多种细胞功能相关的转录因子, 具有较强的致癌潜力, 表达于约5%的弥漫大B细胞淋巴瘤患者[10]。MYC阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后差[11], 复发后对多种高强度化疗方案均无效[12]。MYC基因重排与BCL2基因重排同时出现, 称为双重打击淋巴瘤（double-hit lymphoma, DHL）, 因其预后差, 对多种化疗方案均无效, 2016年更新的WHO淋巴瘤分类已将该种类型的淋巴瘤单列[13]。MYC蛋白及BCL2蛋白高表达弥漫大B细胞淋巴瘤患者称为双表达淋巴瘤（double-expressing lymphoma, DPL）, 预后亦较无双击、双表患者差[14]。我们研究中17名患者检测了MYC蛋白表达, 10名（55.6%）表达水平> 40%。17名患者检测了MYC断裂基因, 6名（35.3%）患者有MYC基因断裂。该群体MYC基因断裂或蛋白表达水平均比非原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤群体高, 由于本研究为回顾性分析, 早期的临床标本已无法再次加做MYC基因断裂检测, 使得样本量有所限制。未来的研究中, 我们将对所有初诊弥漫大B细胞淋巴瘤患者使用FISH检测MYC断裂基因, 免疫组化检测MYC蛋白表达, 进一步探寻MYC基因与原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤的关联性。

对于原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤患者, 目前并无标准的挽救治疗方案, 常用的挽救方案有DHAP、ICE、ESHAP、GDP, 达到CR后进行自体造血干细胞移植, 但这些挽救治疗方案常不能使患者获得长期获益[5]。我们的研究中仅有1 名（3.2%）患者在GDP挽救方案后行自体造血干细胞移植, 获得了长期生存, 余患者对挽救治疗方案无效, 或CR后很快复发, 提示常规挽救化疗方案对原发耐药患者作用有限, 需要从分子机制上进一步探寻治疗手段。基础研究发现, 弥漫大B细胞淋巴瘤的发生发展与表观遗传学密切相关[15], 提示我们可以将去甲基化或去乙酰化酶抑制剂等用于原发耐药患者的治疗中。TP53、FOXO1、MLL3、 CCND3等基因同样被发现在原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤中高表达[16], 可能可以作为未来靶标。目前新的靶向药物常用于难治复发的患者, 未来研究方向可在初诊时明确患者相关基因通路改变, 根据分子生物学改变早期给予相应通路抑制剂进行治疗, 有可能提高原发耐药患者的预后。

综上, 原发耐药弥漫大B细胞淋巴瘤患者的预后差, 缺乏标准治疗方案, 未来需要设计临床试验, 通过分子检测早期识别出这类患者, 同时根据分子通路给予相关靶向治疗, 有可能提高这部分患者的预后。

The authors have declared that no competing interests exist.

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