引用本文
牛文秀, 尹榕, 杨志奇, 岳金斌. GPⅢa基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死相关性的系统评价. 循证医学, 2018,18(4): 241-250.
NIU Wen-xiu, YIN Rong, YANG Zhi-qi, YUE Jin-bin. Correlation between The PIA1/A2 Polymorphism of Glycoprotein Ⅲa and Acute Stroke: A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2018,18(4): 241-250.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2018.04.013
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GPⅢa基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死相关性的系统评价
牛文秀, 尹榕, 杨志奇, 岳金斌
兰州军区兰州总医院神经内科, 兰州 730050
通讯作者: 尹榕,Tel:0931-8994501; Email: yin_rong_@163.com
作者简介:牛文秀（1988-）,女,甘肃白银人,医师,医学学士,神经内科专业。
基金项目:甘肃省自然科学基金资助项目（1506RJZA302）
摘要

目的 采用Meta分析的方法评价血小板糖蛋白Ⅲa基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死的相关性。方法 检索 PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库及世界卫生组织临床注册平台,查找2017年7月以前关于GPⅢa基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死相关性的病例对照研究。应用RevMan5.2软件完成Meta分析。结果 共纳入29篇病例对照研究,包括7 036例脑梗死病例和8 484例对照者。分析数据得出以下结论:①GPⅢa基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死发病风险相关性无统计学意义[比值比=1.09,95%可信区间（0.91,1.30）, P=0.36]。②GPⅢa基因PIA1/PIA2多态性与不同人种及地区的脑梗死发病风险相关性无统计学意义:欧洲人群的比值比=0.96,95%可信区间（0.79,1.15）, P=0.64;亚洲人群的比值比=1.64,95%可信区间（0.86,3.12）, P=0.13;美洲人群的比值比=0.98,95%可信区间（0.76,1.26）, P=0.85;整体分析结果的比值比=1.03,95%可信区间（0.88,1.22）, P=0.69。③GPⅢa基因PIA1/A2多态性与脑梗死病因的相关性无统计学意义:大动脉粥样硬化型的比值比=1.97,95%可信区间（0.82,4.76）, P=0.13;小动脉闭塞型的比值比=1.10,95%可信区间（0.78,1.55）, P=0.59;心源性栓塞型的比值比=0.85,95%可信区间（0.64,1.14）, P=0.27; 整体分析结果的比值比=1.21,95%可信区间（0.84,1.75）, P=0.31。④GPⅢa基因PIA1/A2多态性与≤45岁脑梗死患者的发病风险相关性无统计学意义[比值比=0.96,95%可信区间（0.72,1.27）, P=0.78]。结论 GPⅢa基因PIA1/A2多态性并不增加急性脑梗死的发病风险,且与人种、地区及年龄均无关,同时与引起脑梗死的不同病因无直接相关性。

关键词: 血小板糖蛋白Ⅲa;; GPⅢa基因多态性;; 脑梗死; 整合素β3;; Meta分析
中图分类号:R743.33 文献标志码:A 收稿日期: 2017-07-13
Correlation between The PIA1/A2 Polymorphism of Glycoprotein Ⅲa and Acute Stroke: A Meta-Analysis
NIU Wen-xiu, YIN Rong, YANG Zhi-qi, YUE Jin-bin
Department of Neurology, Lanzhou Military Region General Hospital, Lanzhou 730050, China
Abstract

Objective To evaluate the relationship between glycoprotein Ⅲa gene PIA1/A2 polymorphism and acute stroke by meta-analysis.Methods The case-control studies about the correlation between the PIA1/A2 polymorphism of glycoprotein Ⅲa and acute stroke were retrieved from PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library, China Biology Medicine disc and clinical trial before July 2017. And we analyzed the data using Review Manager （version 5.2）.Results 29 case-control studies were included,involving 7 036 stroke patients and 8 484 controls. After data analysis the conclusion were following aspects:①There was no statistical significance between the PIA1/A2 polymorphism of glycoprotein Ⅲa and acute stroke[OR=1.09,95%CI（0.91,1.30）, P=0.36]. ②There was no statistical significance between the PIA1/A2 polymorphism of glycoprotein Ⅲa and acute stroke within different ethnic or region, including European [OR=0.96, 95%CI（0.79, 1.15）, P=0.64],Asian [OR=1.64, 95%CI（0.86,3.12）, P=0.13] and American[OR=0.98, 95%CI（0.76,1.26）, P=0.85]. Overall analysis results[OR=1.03, 95%CI（0.88, 1.22）, P=0.69]. ③It showed that there was no statistical significance between the PIA1/A2 polymorphism of glycoproteinⅢa and the pathogeny of stroke. Large artery atherosclerosis [OR=1.97, 95%CI（0.82, 4.76）, P=0.13], small artery occlusion [OR=1.10, 95%CI（0.78, 1.55）, P=0.59], cardiac embolism [OR=0.85, 95%CI（0.64, 1.14）, P=0.27], Overall analysis results [OR=1.21, 95%CI（0.84, 1.75）, P=0.31]. ④There was no statistical significance between the PIA1/A2 polymorphism of glycoprotein Ⅲa and stroke patients of age less than or equal to 45 [OR=0.96, 95%CI（0.72, 1.27）, P=0.78].Conclusion To date, it has not found the PIA1/A2 polymorphism of glycoproteinⅢa is the risk of acute stroke. The PIA1/A2 polymorphism of glycoprotein Ⅲa has no correlation with race, region, age and the pathogeny of stroke.

Key words: platelet glycoprotein Ⅲa;; GPⅢa gene polymorphism;; stroke; integrin beta 3; meta-analysis

脑血管疾病已成为我国人口的首位致残和死亡原因。流行病学研究表明, 中国每年有近300万新发脑卒中病例[1]。抗血小板药物是脑卒中二级预防中最重要的组成部分, 阿司匹林有效地降低了卒中发病率, 但临床观察发现部分缺血性卒中患者服用阿司匹林期间仍存在卒中复发, 复发率高达17.7%[2], 可能与存在阿司匹林抵抗有关。阿司匹林作用于血小板表面的膜蛋白, 从而抑制血小板聚集。研究表明, 血小板表面存在许多膜蛋白[3], 如血小板糖蛋白（glycoprotein, GP）Ⅱ b/Ⅲ a、GPVI、环氧化酶（COX）、P2Y1、P2Y12、血栓素A2（TXA2）受体等。GPⅡ b/Ⅲ a是含量最丰富的糖蛋白, 在静息时处于无活性状态, 当血管内皮受损时, 通过细胞内信号转导机制, GPⅢ a与粘附蛋白结合, 导致血小板发生聚集和释放反应。GPⅢ a与粘附蛋白结合是各种因素引起血小板聚集的最后共同通路[4]。其基因定位于17号染色体长臂上（17q21, 32）, 多态性表现为PIA1、PIA2两种形式, PIA2基因被rs5918编码。

rs5918胞嘧啶（C）被认为与急性心肌梗死、心脏疾病有关[5], 可导致阿司匹林抵抗, 同时在正常人群的血小板聚集、血栓形成过程中至关重要[6]。含有rs5918的个体, 有较高的动脉粥样硬化斑块破裂及发生脑梗死的风险[7, 8]。随着基因研究的进展, 单核苷酸多态性与阿司匹林抵抗已成为国内外的研究热点。很多学者研究PIA2基因与脑梗死的关系, 但结论并不一致, 甚至是对立的, 可能与地区、种族、年龄等相关。近年来, 又有一些新的相关研究数据发表, 我们期望通过搜索中英文文献, 筛查出符合条件的文章, 进行系统性回顾并行Meta分析得出相关结论。

1 资料与方法
1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 病例对照研究。

1.1.2 研究对象 经临床确诊为急性脑梗死或短暂性脑缺血发作的患者（年龄≥ 15岁）和对照人群（健康人群）。

1.1.3 暴露因素 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性。

1.1.4 结局指标 脑梗死的发病风险。

1.2 排除标准

①不符合纳入标准的研究; ②非病例对照研究; ③重复发表的研究; ④原始数据不全或不能使用的研究。

1.3 文献检索

检索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane 图书馆从建库至2017年7月关于GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死相关性的病例对照研究, 检索词 “ stroke、cerebrovascular、glycoprotein Ⅲ a、integrin beta3” 。检索中国生物医学文献数据库（CBM）从建库至2017年7月的相关文章, 检索词 “ 血小板糖蛋白Ⅲ a、GPⅢ a基因多态性、脑梗死、整合素β 3” , 同时检索世界卫生组织临床注册平台。

具体检索策略如下:

#1 “ Stroke” [Mesh]

#2 Stroke

#3 “ Cerebrovascular Disorders” [Mesh]

#4 Cerebrovascular

#5 “ Platelet Glycoprotein GPⅡ b-Ⅲ a Complex” [Mesh]

#6 “ glycoproteinⅢ a”

#7 “ Integrin beta3” [Mesh]

#8 integrin beta3

#9 #1 OR #2 OR #3 OR #4 AND #5 OR #6 OR #7 OR #8

1.4 文献筛选、资料提取及偏倚风险评价

由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的偏倚风险, 并交叉核对, 如遇分歧, 则讨论解决或交由研究者裁决, 缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要, 在排除明确不相关的文献后, 进一步阅读全文, 以确定最终是否纳入。资料提取内容如下:①纳入研究的基本信息, 包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等; ②研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素; ③研究对象的基本情况, 包括纳入例数、性别、年龄、种族等; ④所关注的结局指标和结果测量数据, 包括基因型的检测方法、各组基因型分布等。然后采用观察性研究的偏倚风险评价工具NOS量表（Newcastle-Ottawa scale）评价纳入研究的偏倚风险。 NOS评分总分为9颗星, ≥ 6颗星为高质量研究[9, 10]。最后将结果进行核对, 如遇分歧, 通过讨论解决。

1.5 统计分析

应用RevMan5.2软件分析数据。首先对纳入研究结果间的异质性采用χ 2检验进行分析（检验水准为α =0.1）, 同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究间无统计学异质性, 则采用固定效应模式进行Meta分析; 若各研究结果间存在统计学异质性, 则进一步分析异质性来源, 在排除明显临床异质性的影响后, 采用随机效应模式进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理, 或只行描述性分析。计数资料采用比值比（odds ratio, OR）为效应量、计量资料采用加权均数差（weighted mean difference, WMD）为效应量, 所有效应量均计算 95%置信区间（confidence interval, CI）, Meta分析的检验水准设为α =0.05。同时采用漏斗图评估潜在的发表偏倚。当无偏倚时, 其图形呈对称的倒漏斗状, 样本量大时, 效应估计值分布范围窄, 分布在漏斗图的顶部。

2 结 果
2.1 文献检索结果

总共检索到1 965篇文献, 通过题目和摘要初筛剩余59篇, 再次通过全文筛选, 最终纳入29篇[8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38]病例对照研究。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

29个病例对照研究共包括7 036例脑梗死患者和8 484例对照者。纳入研究基本特征、纳入研究各基因型分布及偏倚风险评估见表1。

表1 纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果

2.3.1 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死的相关性研究

共纳入29个病例对照研究[8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38]。异质性检验结果显示, 纳入研究间有异质性（Z=0.92, I2=77%）, 故采用随机效应模式进行Meta分析。结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加急性脑梗死发生的风险[OR=1.09, 95%CI（0.91, 1.30）, P=0.36], 见图2。

图2 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死相关性的森林图

2.3.2 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与不同地区及人种脑梗死的相关性研究

欧洲人群:共纳入18个病例对照研究[8, 11, 12, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 31, 33, 38]。异质性检验结果显示, 纳入研究间有异质性（Z=0.47, I2=75%）, 故采用随机效应模式进行Meta分析。结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加欧洲人群脑梗死发生的风险[OR=0.96, 95%CI（0.79, 1.15）, P=0.64]。亚洲人群:共纳入6个病例对照研究[13, 17, 34, 35, 36, 37]。异质性检验结果显示, 纳入研究间有异质性（Z=1.50, I2=68%）, 故采用随机效应模式进行Meta分析。结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加亚洲人群脑梗死发生的风险[OR=1.64, 95%CI（0.86, 3.12）, P=0.13]。美洲人群:共纳入4个病例对照研究[14, 26, 30, 32]。异质性检验结果显示, 纳入研究间有异质性（Z=0.19, I2=0%）, 故采用随机效应模式进行Meta分析。结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加美洲人群脑梗死发生的风险[OR=0.98, 95%CI（0.76, 1.26）, P=0.85]。整体分析结果[OR=1.03, 95%CI（0.88, 1.22）, P=0.69] , 见图3。

图3 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与不同地区及人种脑梗死相关性的森林图

2.3.3 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与脑梗死不同病因的相关性研究

总体异质性检验结果显示, 纳入研究间有异质性（Z=1.02, I2=81%）, 故采用随机效应模式进行Meta分析。大动脉粥样硬化型:共纳入3个病例对照研究[8, 22, 23]。结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加大动脉粥样硬化型脑梗死发生的风险[OR=1.97, 95%CI （0.82, 4.76）, P=0.13]。小动脉闭塞型:共纳入3个病例对照研究[8, 22, 23]。结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加小动脉闭塞型脑梗死发生的风险[OR=1.10, 95%CI （0.78, 1.55）, P=0.59]。心源性栓塞型:共纳入3个病例对照研究[8, 16, 22]。结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加心源性栓塞型脑梗死发生的风险[OR=0.85, 95%CI （0.64, 1.14）, P=0.27]。整体分析结果[OR=1.21, 95%CI（0.84, 1.75）, P=0.31], 见图4。

图4 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与脑梗死不同病因相关性的森林图

2.3.4 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与≤ 45岁脑梗死患者的相关性研究

共纳入5个病例对照研究[14, 20, 24, 26, 30]。异质性检验结果显示, 纳入研究间无异质性（Z=0.28, I2=0%）, 故采用固定效应模式进行Meta分析。结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加青年患者脑梗死发生的风险[OR=0.96, 95%CI（0.72, 1.27）, P=0.78], 见图5。

图5 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与中青年脑梗死患者相关性的森林图

亚组分析的结果汇总见表2。

表2 Meta分析结果
2.4 发表偏倚

通过漏斗图评价, 如图所见, 文献多集中在漏斗图顶部, 较集中, 表示偏倚较小, 见图6。

图6 GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与急性脑梗死相关性的漏斗图

3 讨 论

血小板的聚集过程由GPⅢ a调控[39, 40]。GPⅢ a是血小板表面的整合蛋白, 由于遗传的变异性导致其存在多种亚基结构。Newman等第一次证实, SNP rs5918是GPⅢ a基因第2个外显子核苷酸第1 565位胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）所取代, 致使33位氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸。rs5918胞嘧啶（C）突变在血小板聚集、血栓形成过程中至关重要, 对阿司匹林的抗血小板作用有显著影响[39]。

1996年Weiss等[41]首先临床证实, 急性心肌梗死的患者携带PIA2基因的频率较对照组高2.1倍, 同时发现年龄小于60岁的患者中PIA2的频率更高, 达3.6倍。表明PIA2基因多态性是急性冠状动脉粥样硬化型心肌梗塞的重要危险因素。在一项芬兰的相关研究中提到[37], PIA2基因可使心脏疾病增加4倍（OR=4.5, P=0.001）, 尤其是男性患者（OR=6.4, P=0.000 5）。此后更多文献支持上述结论[42, 43, 44]。因急性脑血管病与急性心肌梗死的发病机理基本相同, 故有大量学者研究PIA2基因与急性脑梗死之间的相关性, 大多采用病例对照研究, 结论不一。

Carter等[31]采用病例对照研究证实PIA2基因是脑梗死的危险因素[OR=1.68, 95%CI（1.00, 2.82）, P=0.05]。Slowik等[22]以同样的方法研究PIA2基因多态性与脑梗死不同分型之间的关系, 证实PIA2基因在大动脉粥样硬化型脑梗死的携带率为37%, 对照组为20.7%（P=0.003）。2014年Flord等[45]通过一篇Meta分析证实了上述结论。通过查询MEDLINE和 EMBASE数据库, 从建库至2013年, 共有22篇文献符合条件。试验组总共4 517名脑梗死患者, 对照组总共5 977名健康人, 采用随机效应及固定效应模式分析。得出的结论是:试验组携带PIA2基因[OR=1.15, 95%CI（1.05, 1.27）, P=0.003], 证明GPⅢ a基因PIA1/A2多态性是脑梗死的遗传相关性危险因素。而我们的研究结果显示, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加脑梗死发生的风险[OR=1.09, 95%CI（0.91, 1.30）, P=0.36]。这篇文章的结论与我们的结论不同, 考虑有以下可能原因:①Flord等采用分析后的统计数据进行二次分析, 可能导致结局偏差。而我们采用原始数据, 这样可以保证结局的可靠性; ②前者选取的文章中病例均为欧美人群, 不包括亚洲人群, 而我们搜索中英文献, 包括较多种族, 故得出结论不同; ③前者选取的文章中有2篇我们未搜索到原文, 同时我们又有新增加文章[11, 12, 13, 14, 34, 35, 36, 37], 这样选取病例数不完全相同。

上述研究支持PIA2基因多态性与急性脑梗死的相关性, 但有部分研究证实PIA2基因并不增加脑梗死的发病风险。

Ridker等[32]设计了一个随机双盲对照试验, 选取14 916名健康者, 研究PIA2基因多态性与急性心肌梗死、缺血性脑卒中及静脉血栓之间的关系。利用析因设计将患者随机分为四组, 分别为阿司匹林325 mg隔日一次组、维生素B 50 mg隔日一次组、阿司匹林325 mg+ 维生素B 50 mg隔日一次组、安慰剂组, 并平均追踪观察8.6年。期间总共704名参与者发生血栓相关性疾病（急性心肌梗死374名, 脑梗死209名, 静脉血栓121名）, 故同时选取704名参与者作为对照组。该研究中关于PIA2基因的分布频率与血栓相关性事件的统计学指标结果为:急性心肌梗死13.5%（P=0.4）、脑梗死13.4%（P=0.5）、静脉血栓14.5%（P=0.9）, 因此得出结论是PIA2未增加血栓栓塞事件的发生。陈方平等[36]采用病例对照研究方法, 发现GPⅢ a基因多态性与急性心肌梗死、脑梗死和正常对照组相关性无统计学意义, 故认为GPⅢ a基因不是中国人群动脉血栓形成的遗传危险因素, 与急性心肌梗死及脑梗死无明确关系。Yeh等[46]采用PCR方法检测基因, 发现台湾人群中无PIA2基因携带者, 故而证明PIA2并不增加台湾人脑梗死的发病风险。同样, 有更多文章支持上述结论[8, 17, 19]。

脑梗死的发病人群以中老年为主, 但近年来青年卒中发病率逐渐上升, 我国脑梗死日趋年轻化。缺血性脑卒中的病因考虑与高血压、脑血管畸形、高同型半胱氨酸血症有明确关系[47], 然而基因变异是否可导致缺血性脑卒中的发生, 人们依然在不断地研究和探索。Wagner等[30]采用病例对照研究, 研究青年女性（15~44岁）脑梗死患病率与GPⅢ a基因的关系, 证明PIA2基因与青年女性脑梗死发病风险无关。Rivera-Garcia等[14]同样证实PIA1/A2基因多态性与青年脑梗死无直接相关性。我们的研究得出同样的结论, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性与青年脑梗死发病风险相关无统计学意义[OR=0.96, 95%CI（0.72, 1.27）, P=0.78]。

脑梗死根据病因不同分为大动脉粥样硬化型、小血管闭塞型、心源性栓塞型、其他原因型及不明原因型[48]。为明确PIA2基因多态性是否与引起脑梗死的不同病因有关, 我们的亚组分析结果如下:大动脉粥样硬化型[OR=1.97, 95%CI（0.82, 4.76）, P=0.13], 小动脉闭塞型[OR=1.10, 95%CI（0.78, 1.55）, P=0.59], 心源性栓塞型[OR=0.85, 95%CI（0.64, 1.14）, P=0.27]。结果显示这三个亚组与基因多态性均无相关性。此结论与Flord等Meta分析的结果并不一致, Flord 等的结果如下:大动脉粥样硬化型[OR=1.76, 95%CI（1.34, 2.31）, P< 0.001], 小动脉闭塞型[OR=0.99, 95%CI（0.74, 1.33）, P=0.950], 心源性栓塞型[OR=1.56, 95%CI（1.14, 2.14）, P=0.005]。认为PIA2基因多态性与大动脉粥样硬化型和心源性栓塞型的发生有相关性。仔细分析两个研究的方法学发现研究结果差异的原因在于:异质性检验结果显示, 纳入研究间有异质性, 所以我们采用随机效应模式进行分析, 而Flord等仍选用固定效应模式进行分析, 所以出现研究结果的偏差。当我们再次采用固定效应模式进行分析发现结论与Flord等一致。因为检验结果存在明显异质性, 应该考虑使用随机效应模式更科学, 故我们研究的结果应该更科学、准确。

本研究存在一定的局限性, 根据病因分型的病例数较少, Meta分析后的结果并不一定完全准确, 需大量研究进一步证实。结合我们的结果得出结论, GPⅢ a基因PIA1/A2多态性并不增加急性脑梗死的发病风险, 且与人种、地区及年龄均无关, 同时与引起脑梗死的不同病因无直接相关性。

通过大量文献分析发现, 目前的研究中选取的目标人群均为急性脑梗死患者。流行病学证明, 在给予阿司匹林二级预防的同时, 有17.7%的患者复发[2]。是否由于目标人群选择的不合理导致研究结果出现统计学结果偏倚?如果将目标人群设定为服用阿司匹林后仍然复发的脑梗死患者, 再进行PIA2基因与其相关性的分析研究, 是否可以得到不同的结论?故考虑设计多中心、前瞻性、大样本队列研究可能使得结论更加科学、可靠。

The authors have declared that no competing interests exist.

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