患者男性, 52岁, 因“ 鼻塞、涕血3个月” 入院。患者于2017年5月无明显诱因出现鼻塞, 伴有涕血、头痛, 右耳听力下降, 无视物模糊、重影, 无面麻等不适。2017-07-07在我院就诊, 鼻咽纤维镜检查示:鼻咽顶后壁肿物, 病理活检:非角化性未分化型癌。随后患者至中山大学附属肿瘤医院完善检查（具体见以下辅助检查）。

个人史:吸烟30余年, 每天1.5包, 入院时戒烟。

家族史:舅舅有鼻咽癌病史。辅助检查:中山大学附属肿瘤医院, 2017-08-01 EBV-DNA定量:3.58× 10⁴; 2017-08-29 乙肝两对半:HBsAg（-）, HBsAb（+）, HBeAg（-）, HBeAb（+）, HBcAg（+）; 白蛋白 37.4 g/L, AFP 3.12 ng/mL（正常）; 其余检验未见明显异常。2017-08-03鼻咽+颈部MRI示:①鼻咽肿物, 侵犯鼻咽腔、咽旁间隙、颅底骨、颈椎及颅内; ②双侧咽后淋巴结转移（见图1）。2017-07-26腹部B超:肝S5可见一高回声结节, 大小约为28 mm× 24 mm, 回声均匀, 边界清楚。考虑肝血管瘤可能性大。2017-08-22 PET/CT示:①鼻咽癌伴双侧咽后淋巴结可疑转移; ②肝脏S5结节代谢较活跃, 转移待排, 请结合临床（见图2）。

图1

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	图1 2017-08-03鼻咽 + 颈部MRI图像

图2

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	图2 2017-08-22肝脏PET/CT图像

为进一步治疗至我院就诊。

入院诊断:鼻咽非角化性未分化型癌, cT4N1M1（肝）Ⅳ B期（AJCC 8th）。制定治疗方案:先行4周期多西紫杉醇+顺铂+5-FU（TPF）方案化疗, 评估疗效后再决定后续治疗方法。

治疗经过:2017-08-30患者行第1周期化疗:多西紫杉醇60 mg/m² d1+顺铂60 mg/m² d1+5-FU 600 mg/m² 120 h。化疗期间进一步完善检查:2017-09-08肝脏MRI:肝脏S5见26 mm× 18 mm类圆形长T1长T2信号影, 病灶内可见少许T1W1高信号影, 增强扫描呈不均匀强化, 结合病史, 考虑转移瘤可能性大。因第1周期化疗后患者出现中性粒细胞降低4度, 随后减量20%行第2~4周期TPF方案化疗, 过程顺利。

化疗期间行鼻咽 + 颈部以及肝脏MRI评价疗效, 见表1。疗效评价提示鼻咽肿瘤明显缩小, 肝脏转移灶大小稳定。考虑化疗出现混合疗效, 建议患者行肝脏病灶穿刺, 明确性质。2017-12-12行肝肿物穿刺, 病理诊断:局灶肝细胞脂肪变性, 未见肿瘤细胞。

表1

表1

表1 化疗期间对鼻咽肿瘤及肝转移灶的疗效评价

表1 化疗期间对鼻咽肿瘤及肝转移灶的疗效评价

全身系统化疗后, 疗效评价为有缩小的SD, 临床症状改善, 考虑加鼻咽部局部放疗。患者于2018-01-15至2018-03-06行鼻咽+颈部放疗, 调强适形放疗:PGTVnx 71 Gy/32 F, PGTVnd 68 Gy/32 F, PCTV1 61Gy/32 F, PCTV1-LN 61 Gy/32 F, PCTV2 54 Gy/32 F。放疗结束后, 2018-03-19复查肝脏MRI示:肝脏S5病灶较前稍增大（见图3）。EBV-DNA定量未见升高, 变化趋势见表2。

图3

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	图3 患者化疗后和放疗后肝脏MRI图像

表2

表2

表2 EBV-DNA定量变化趋势

表2 EBV-DNA定量变化趋势

经科内讨论后于2018-04-03行CT引导下第2次肝脏肿物穿刺, 病理诊断:（肝肿物）伴小细胞变的异型增生结节, 高度疑为高分化肝细胞癌, 请结合临床。

随后更正诊断:①鼻咽非角化性未分化型癌, cT4N1M0 Ⅳ A期（AJCC 8th）; ②肝细胞癌, cT1bN0M0Ⅰ B期（AJCC 8th）; 早期（BCLC）Child-pugh A级。请肝胆外科会诊, 建议手术治疗。随后, 2018-04-26患者于我院肝胆外科行肝部分切除术。术后病理:（肝肿物）肝细胞癌, Ⅲ 级。肿瘤最大径约4.5 cm, 未见脉管癌栓及神经束膜侵犯, 切缘未见癌, 周围肝组织假小叶形成。

谭佩欣（放疗科医师）:汇报病史特点（略）。提出讨论要点:（1）第1次肝脏肿物穿刺病理未见肿瘤的原因?如何评价当时的治疗选择?（2）经过几个周期化疗后肝脏病灶仍无缩小, 鼻咽放疗后肝脏病灶增大, 此时是否该重新鉴别肝脏病灶?（3）如何认识AFP阴性肝细胞癌?

苟庆（介入科主治医师）:根据第一次CT引导穿刺的定位图及插入穿刺针后的图像显示（见图4）, 引导针插入太深, 针尾已穿越肿物, 因此很可能没穿到肿瘤组织。在这种情况下, 建议患者再次穿刺活检。

图4

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	图4 第一次CT引导下肝肿物穿刺影像

杨衿记（肺科主任医师）:虽然穿刺结果为阴性, 但根据多次影像学检查均提示肝肿物为转移瘤, 当时并没有明确证据推翻原诊断, 故应按照原定治疗方案继续后续治疗。

潘燚（放疗科副主任医师）:当初组内讨论意见为:①活检没有穿到病灶的可能性大, 与患者沟通建议再次穿刺, 患者拒绝; ②与影像科医生反复沟通阅片, 该病灶考虑转移瘤可能性大。根据“ 一元论” 及影像学证据, 仍支持鼻咽癌合并肝转移诊断; ③鼻咽癌同时合并肝转移的患者化疗后的客观有效率（response rate, RR）为70.3%, 即仍有29.7%为SD或疾病进展（progressive disease, PD）^[1], 该患者的肝脏病灶可能对化疗不敏感; ④当时总体疗效评价SD（缩小24%）, 患者临床症状改善, 因此建议后续行鼻咽原发灶放疗及肝转移灶的局部治疗。

旁述:多项研究表明, 对于合并远处转移的鼻咽癌患者行4~6周期化疗后疗效评价为完全缓解（complete response, CR）、部分缓解（partial response, PR）或SD, 加入鼻咽部原发灶的放疗对无进展生存率（progression-free survival, PFS）及总生存率（overall survival, OS）均有显著获益^{[2, 3]}, 而且放疗剂量越高（≥ 70 Gy）, 获益越明显^[4]。而对于鼻咽癌单独合并肝转移的人群, 也得到同样的结论^[1]。

潘燚:该患者接受了鼻咽部+颈部放疗后复查肝脏MRI, 发现肝脏肿物较前增大, 此时是否有必要重新考虑肝脏肿物的性质?该如何判断?

周正根（放射科副主任医师）:从MRI的影像学资料看, 2017年9月到2017年12月肝脏肿物的形态大小、强化程度均无明显变化。但2018年3月的MRI可见肝脏肿物明显增大, 强化的范围及程度较前明显, 弥散受限的区域明显增大。该肝脏病灶有以下特点:单发、多个囊性变、T2W1高信号、T1W1低信号、呈环形强化、稍有“ 快进快出” 表现、弥散受限（见图5）。但以上特点为肝细胞原发肿瘤及鼻咽癌转移瘤的共同特征, 无法通过以上特点鉴别肝原发癌及鼻咽癌转移瘤。但现在复看图像时, 我们可以从肝外表现找到提示:①脾大, 约8个肋单元; ②门静脉增粗, 达15 mm; ③贲门-胃底静脉曲张（见图6）。以上特点提示肝硬化、门静脉高压, 支持原发性肝癌的诊断。

图5

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	图5 肝脏病灶MRI图像（2018-03-19）

图6

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	图6 肝外MRI表现（2018-03-19）

周雨（肝胆外科主治医师）:PET/CT及MRI均提示肝脏肿物为恶性病灶, 且经过4周期化疗后大小无明显变化, 提示肝脏肿物恶性度高。此时对肝内病灶除了考虑转移癌外还需考虑原发性肝癌可能。对于肝内单发小病灶, 无论是转移癌或原发性肝癌都可直接行手术治疗, 因此在当时可直接建议患者手术切除治疗并明确诊断。另外, 对于肝脏占位的鉴别诊断可使用普美显（扎喷酸葡胺）造影剂行MRI检查, 有助于鉴别良恶性病变。

潘燚:该病例在科内讨论时有两种意见:第一种, 经过4周期化疗后肝脏病灶无明显变化, 而停止化疗4个月后只增大0.3 cm, 提示病灶对化疗不敏感, 生长速度较慢, 不符合恶性肿瘤的临床表现特点, 考虑良性病变的可能; 第二种, 根据肝脏MRI及PET/CT结果, 并且病灶较前增大, 仍不排除恶性肿瘤, 肝转移瘤与AFP阴性的肝细胞癌鉴别。之后患者行第二次肝肿物穿刺, 但初步的病理诊断对病灶的性质判定并不明确, 请病理科医生来解读一下病理报告。

陈玉（病理科主治医师）:该患者送检的两条穿刺物中可见肿瘤细胞非常少, 在正常肝组织边缘可见细胞形态变小的肝细胞, 肿瘤细胞边缘可见坏死病变, 但不排除为化疗引起的肿瘤坏死。另外, 银染等免疫组化发现部分肝细胞结构排列稍紊乱（见图7）。以上均为原发肝细胞癌的特点。但与临床医生沟通后发现该患者乙肝病毒表面抗原阴性、AFP正常、肝功能正常, 与一般肝细胞癌的临床或检验特点不相符, 后来经过多位上级医生会诊后病理诊断:（肝肿物）伴小细胞变的异型增生结节, 高度疑为高分化肝细胞癌。建议获取手术标本, 以进一步明确诊断。

图7

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	图7 第二次肝脏穿刺病理结果

潘燚:患者接受肝肿物切除手术, 术后病理明确了肝细胞癌诊断, 而患者在治疗前检验AFP为阴性, 正因为我们对AFP阴性的肝细胞癌认识不足导致了诊治过程走了弯路, 下面请肝胆外科医生介绍AFP阴性的肝细胞癌的相关知识。

周雨:虽然AFP在肝细胞癌中表达, 但AFP作为肝细胞癌标志物的诊断价值并不高, 约30%~40%的早期肝细胞癌患者AFP可为阴性^[5]。其诊断价值低于DCP和AFP-L3。国外的肝癌诊治指南也逐渐把AFP从诊断策略中移除。而我国的卫生健康委员会原发性肝癌诊疗规范则依然保留AFP的地位。

旁述:2017年卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范》中规定, AFP 在缺乏敏感影像学方法的情况下可用于肝癌的临床诊断, 如果 AFP≥ 400 μ g/L, 在排除妊娠、慢性或活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤的情况下, 则高度提示肝癌。

周雨:AFP阴性的肝细胞癌患者一般具有以下临床特点:男性多于女性, 比例在 4:1 ~ 2:1; 分期较早（TNM、BCLC等）; 病理分化程度较好; 具备完整包膜的患者比例较高^{[6, 7]}。本病例中的患者均符合以上特点。虽然AFP阴性的肝细胞癌患者总体预后较阳性患者好, 但两者的风险因素基本一致, 并无差别。如HBsAg阳性、肿瘤直径> 5 cm、血管侵犯等均是预后不良因素。

潘燚:患者目前已完成鼻咽癌的系统治疗, 肝细胞癌术后是否需要后续治疗?

周雨:目前患者已完成手术, 术后无明确有效的辅助治疗手段, NCCN等各大诊治指南均未推荐辅助治疗, 建议术后定期规律随访。而近期研究表明, 对于合并有微血管侵犯（microvascular invasion, mVI）亦称微血管癌栓（指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团）的患者行术后肝动脉化疗栓塞术或索拉非尼治疗对生存或许有获益^{[8, 9]}。因此该患者若存在mVI或其他高危因素, 可考虑行肝动脉化疗栓塞术或索拉非尼治疗。

吴一龙（肿瘤学教授）:某种技术或药物应用于新的适应证前需经过严谨的临床试验验证其疗效, 在明确其毒副反应及疗效后才能运用于临床实践。肝癌患者术后运用肝动脉化疗栓塞术或索拉非尼的临床研究均为回顾性研究或小样本的Ⅱ 期临床研究, 并没有Ⅲ 期随机对照研究, 因此研究得出的结论证据级别较低, 不适合推广应用于临床实践。因此该患者目前仍需按照规范治疗, 按照指南推荐的定期随访复查即可。但若有相关的临床试验, 可考虑筛选入组临床试验。

潘燚:回顾本病例的诊治过程有不少值得反思的地方。第一, 是否能更早发现双原发癌?若AFP cutoff值取10 μ g/mL时, 假阴性率（AFP阴性的肝细胞癌发生率）为12.1%^[10], 因此鼻咽癌合并AFP阴性肝细胞癌的发生率便更低, 初次诊断时根据“ 一元论” 的观点考虑鼻咽癌合并肝转移的可能性更大。但当4周期化疗后肝脏病灶变化与鼻咽病灶不一致时应考虑双原发癌, 当第一次穿刺病理阴性时应积极动员患者再次穿刺。第二, 若4周期化疗后穿刺时即发现肝细胞癌, 后续治疗是否有变化?该患者的诊断即更正为局部晚期鼻咽癌（cT4N1M0Ⅳ A期）合并早期肝细胞癌（cT1bN0M0Ⅰ B期）, 两者的5年OS及无病生存率分别为:局部晚期鼻咽癌75.2%、71.5%^[11], 早期肝细胞癌77.2%、50.8%^[12]。可见两者的5年OS无明显差异, 但考虑患者有鼻出血等鼻咽癌的症状, 可优先处理鼻咽癌, 行鼻咽部放疗, 放疗结束后行肝癌手术治疗。

吴一龙:肿瘤光谱学说认为每个肿瘤细胞都有其独特的性质, 某些肿瘤细胞局限在原发灶, 而某些肿瘤细胞则更容易扩散到全身。肿瘤的发展是由局部到全身转移的连续过程。基于这个理论, 使大家认识到肿瘤治疗需要将局部与全身治疗手段相结合, 单一的治疗手段难以根治肿瘤。典型的例子为乳腺癌的治疗, 从乳腺癌的扩大根治术转变为保乳手术+全身系统治疗, 全身治疗得到重视。随后, Hellman在1995年从肿瘤光谱学说衍生出肿瘤“ 寡转移” 理论, 他认为寡转移是肿瘤从局部到全身转移过程中的一个暂时而特殊的阶段。在原发灶得到根治性治疗或控制良好的情况下, 对寡转移灶加入根治性的治疗手段（如手术、放疗）, 有可能延长患者的生存期甚至治愈肿瘤^[13]。因此, 我们必须重视寡转移的病例, 首先必须明确诊断, 是否为寡转移, 其次后续的治疗要兼顾寡转移灶的治疗。

明确这一点后这个病例的诊治便豁然开朗, 在最初诊断时两个影像学检查结论不一致时可考虑肝肿物穿刺, 明确病理诊断, 鉴别良恶性病变、双原发癌或寡转移瘤。若按照影像学检查诊断为鼻咽癌伴肝脏寡转移, 根据“ 寡转移” 理论, 我们的治疗策略可考虑选择鼻咽癌同步放化疗+肝脏局部治疗, 因为鼻咽癌同步放化疗比序贯化放疗对鼻咽局部肿瘤的控制更好, 而且治疗时间相对较短, 从而可为肝脏病灶的治疗节约时间, 即使后面发现“ 肝转移灶” 实为原发性肝细胞癌也不会耽误后续治疗。