研究一： Babaei M, Jansen L, Balavarca Y, et al. Neoadjuvant therapy in rectal cancer patients with clinical stage Ⅱ to Ⅲ across European countries： Variations and outcomes[J]. Clin Colorectal Cancer, 2018, 17（1）： e129-e142.

研究二：Takiyama H, Kawai K, Ishihara S, et al. Different impacts of preoperative radiotherapy and chemoradiotherapy on oncological outcomes in patients with stages Ⅱ and Ⅲ lower rectal cancer： A propensity score analysis[J]. Dig Surg, 2018, 35（3）： 212-219.

2b。

研究一：新辅助放化疗, 全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）, 术后辅助化疗被用于局部进展期直肠癌（local advanced rectal cancer, LARC）的治疗。更好的使用直肠癌新辅助治疗的办法是, 将直肠癌分为低等、中等、高等危险特征。对于LARC, 术前新辅助治疗被认为可以提高手术切除的可能性, 降低局部区域复发, 并且潜在提高生存率。直肠癌的治疗建议来自一些指南, 比如英国、欧洲其他国家、美国的指南, 但各指南间却有很大差别。

研究二：北欧短程术前放疗后立即手术成为LARC的标准治疗策略。欧洲癌症治疗和研究组织（European Organization for Research on Treatment of Cancer, EORTC）和Gerard等认为术前同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CRT）在局部控制方面的优势强于术前单纯放疗（radiotherapy, RT）。但是, 美国认为术后CRT是标准的治疗策略。目前, Ⅱ /Ⅲ 期直肠癌的标准治疗方法是：（1）术前化疗联合长程放疗 + 延迟手术; （2）术前短程放疗后立即TME手术, 随后对于高危患者行辅助化疗。目前认为新辅助治疗的意义包括：（1）获得更好的病理缓解; （2）降低远处复发风险; （3）术前CRT基础上的个体化治疗。

研究一：采用来自欧洲2个国家和3个专科研究所的患者人群数据平台。收集并分析临床Ⅱ 期（cT3-4N0M0）和Ⅲ 期（cTanyN+M0）可切除直肠癌患者新辅助治疗及其生存状况的资料。

研究二：旨在评估CRT对Ⅱ /Ⅲ 期低位直肠癌患者带来的获益, 尤其是对控制复发的影响。

研究一：

• 研究条件：数据来源于基于人群的荷兰肿瘤登记处和瑞典结直肠癌登记处, 以及基于研究所的波尔图葡萄牙肿瘤研究所、荷兰肿瘤研究所和布鲁塞尔朱尔· 博尔代研究所。

• 研究起止时间：2007-2014年。

• 研究方法：多中心回顾性研究, Logistic多重回归分析, COX回归分析。

• 研究对象：38 388例初始诊断直肠癌患者, 其中16 095例临床分期Ⅱ /Ⅲ 期患者纳入分析。入组标准：直肠癌患者包括了国际疾病编码肿瘤疾病中的C20.9。排除标准：无法查阅新辅助治疗的信息和手术切除包含其他部分结肠。

• 干预措施：新辅助RT或者新辅助CRT。

• 评价指标：患者总生存危险比。

研究二：

• 研究条件： 东京大学医学院及日本帝京大学医学院的病例资料。

• 研究起止时间：1986年6月至2014年5月。

• 研究方法：回顾性临床研究, 倾向性分析。

• 研究对象：474例临床分期Ⅱ /Ⅲ 期低位直肠癌患者。入组标准：腹膜反折以下, 可切除T3或T4, 无论有无淋巴结, 85岁以下, 好的PS评分。排除标准：初始检查发现远处转移, 11例接受了姑息性或R2切除的病例。

• 干预措施：共有474例低位直肠腺癌患者连续性地接受了新辅助RT或新辅助CRT。其中新辅助RT患者221例, 新辅助CRT患者253例。所有入组患者接受仰卧位放疗, 总剂量50 Gy或者50.4 Gy, 接受了长程RT 2 Gy/25 F/5周, 或者1.8 Gy/28 F/6周。研究时间单纯RT为1986-2005年, 5-FU为基础的CRT为2006-2014年。化疗方案包括以下几种, 持续静脉注射（n=8）, 口服替加氟和亚叶酸加静脉注射伊立替康（n=21）, 口服替加氟和亚叶酸（n=188）, 替吉奥联合奥沙利铂（n=29）, 替吉奥单药（n=5）, 其他方案（n=2）。标准的TME手术在放化疗结束后6~8周进行。研究设计流程见图1。

图1

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图1 低位局部晚期直肠癌患者术前治疗研究流程图

• 评价指标：5年无复发生存率（recurrence-free survival, RFS）, 5年局部复发率, 5年远处复发率。

研究一：

接受新辅助治疗人群荷兰多于瑞典。瑞典接受CRT的患者逐渐增多, 荷兰却出现相反的趋势。新辅助CRT在研究所中是最常见的方法。随年龄增长使用CRT的比例显著下降。无论荷兰还是瑞典, 与Ⅱ 期患者比较, 更多Ⅲ 期直肠癌患者接受新辅助治疗。分期越高使用CRT较RT越多。新辅助RT组患者的生存率高于没有接受新辅助治疗组。接受新辅助RT组的患者在性别和临床分期均有生存获益, 并随着年纪增长而增加。在荷兰, 接受新辅助CRT组相比无新辅助治疗组获得了更高的生存率, 没有发现新辅助RT组和CRT组之间的生存差异。在瑞典, CRT组的生存优势仅存在于大于75岁年龄组中, 其他年轮段患者的生存率却显著下降。

研究二：

临床Ⅱ 期患者中, CRT组5年局部复发率显著下降, 对比RT组（3.0% vs. 14.8%, P=0.002）。临床Ⅲ 期患者中, CRT组5年远处复发率显著下降, 对比RT组（27.8% vs. 42.6%, P=0.04）。CRT组的5年RFS也显著提高（64.2% vs. 48.3%, P=0.03）。如表1所示。

表1

表1

表1 术前CRT组和RT组复发风险对比

表1 术前CRT组和RT组复发风险对比

研究一：欧洲大型观察研究结果认为, 在临床Ⅱ /Ⅲ 期患者中, 术前RT可提高直肠癌患者的生存率。术前CRT对患者带来的获益在各个研究中心之间不尽相同。

研究二：低位局部晚期直肠癌中, 临床Ⅱ 期患者中CRT较RT显著增高了局部控制率。Ⅲ 期患者中, CRT则降低了远处复发率。CRT在临床Ⅱ /Ⅲ 期患者中带来不同的获益。

来自欧洲国家荷兰和瑞典的超过16 000例真实世界的大数据回顾性资料, 证实了在常规临床实践中, 术前治疗, 包括短程RT和长程CRT, 均能给Ⅱ /Ⅲ 期直肠癌, 即所谓的“ 局部进展期直肠癌（LARC）” 患者带来明显的生存获益, 而RT和CRT两种模式则没有生存差异。

欧洲一直是直肠癌术前治疗的重要策源地, 尤其是荷兰和瑞典, 而目前全球公认的LARC术前治疗两大模式的短程放疗就是重点发源于这两个国家, 本次他们联合汇报了两个国家真实世界中常规治疗的数据分析结果, 有几个特点：首先, 术前治疗比例非常高, 荷兰90%, 瑞典80%; 其次, 短程放疗仍然是主流术前治疗模式, 荷兰75%, 瑞典56%; 第三, 术后辅助化疗比例非常低, 荷兰仅8%, 瑞典26%; 第四, RT和CRT模式选择中存在较大偏倚, 专科医院和Ⅲ 期患者会更多选择CRT。

那么这些数据如何解读?我们国家的临床实践应该如何借鉴呢?

一直以来, LARC术前治疗公认的优势是降低局部复发率, 但并不能带来远期生存的改善, 不管是RT还是CRT。本次欧洲的大规模数据显示了术前RT带来的巨大生存优势, 让我们不得不重新审视这个问题, 尤其是在绝大多数患者均没有接受术后辅助化疗的情况下, 单纯术前RT能这么大幅度改善生存, 确实多少有些让人意外, 因为既往认为术前治疗没能显著提高LARC长期生存的一个重要原因可能在于术后辅助化疗的使用不够。除了术前治疗, 总生存率改善的具体原因还值得进一步剖析, 例如, 本研究没有披露局部复发、远处转移的详细情况, 没有转移复发后的治疗细节, 难以探究这些可能对生存也带来重要影响的因素。同时, 对于两大主流治疗模式RT和CRT, 之前也认为各有优劣, RT能节约治疗成本和医疗资源, 但几乎不能带来肿瘤退缩, 而CRT能带来比较好的肿瘤退缩, 但治疗周期较长。本次欧洲数据显示总体生存无差异, 但亚组分析发现, CRT更常用于Ⅲ 期患者, 也反映了临床实践选择中医生的主观考量, 认为Ⅲ 期患者更需要肿瘤退缩来达到更好的手术效果。

中国是一个人口大国, 目前结直肠癌发病率逐年升高, 直肠癌的术前治疗存在几个特点：首先, 术前治疗比例非常低。主要原因是全国各地的医疗设备、资源配置还很不均衡, 尤其是放疗设施和专业人士的理念, 更是制约了LARC的治疗, 据我的主观估计, 按指南需要术前治疗的LARC, 在我国实际接受了术前治疗的比例不足30%, 主要只在一些大型教学医院、肿瘤专科医院进行。其次, CRT依然还是主流模式。

总之, 本次欧洲研究的结果, 再次肯定了术前治疗在LARC治疗中价值, 值得在我国实践中去加大术前治疗的力度, 尤其值得去验证和探索短程放疗的价值, 因为那样会大大节约医疗资源, 非常适合中国的实际国情。

而另一项来自日本的倾向性评分分析的大型回顾性研究证实, 对于LARC的术前治疗, 与单纯术前长程RT相比, 氟尿嘧啶增敏的长程CRT显著提高了Ⅱ 期患者的局部控制率和Ⅲ 期患者的长期生存率。

关于LARC术前治疗的演变, 在过去30年通过进行多项大型随机对照试验得到了很好的阐述, 并形成了如下几个共识：术前治疗（单纯放疗抑或放化疗）优于直接手术, 术前CRT优于术前单纯长程放疗, 术前CRT优于术后CRT, 术前短程放疗（short-course radiotherapy, SCRT）的局部控制率和CRT类似。因此, 目前LARC的术前治疗成为标准, 包括CRT联合延迟TME或SCRT联合即刻TME手术, 前者主要在北美盛行, 又被称之为美国模式, 中国目前的临床实践主要采用这种模式; 而SCRT则主要在北欧盛行, 也被称之为欧洲模式。

确切地说, 本次日本研究证实的这个结论, 已经是西方学界里的一个共识, 但我认为还是有很多启示的。首先, 在日本这样一个以手术见长而相对较少采用术前治疗的外科国度里, 证实综合治疗同样可以带来获益, 本研究不同于一般的回顾性研究, 而是采用了目前较流行的更加科学的分析方法— 倾向性评分分析, 最大限度减少了临床实践中的选择偏倚, 真实还原了科学问题的客观价值, 这种研究方法, 也将会是未来真实世界研究的主流方法。其次, 这个结果有助于改变目前LARC的一个重要手术策略, 即侧方淋巴结清扫术（lateral lymph node dissection, LLND）的应用。众所周知, 对于低位的LARC, 目前日本的手术规范依然是TME+LLND, 而LLND除了增加手术难度、耗时长、出血风险增加等缺点外, 对患者盆腔植物神经功能的损伤也是不容忽视的, 因此, 关于是否需要常规LLND以及能否采用西方CRT模式来替代或减少不必要的LLND, 一直是学界关注的热点话题。本次东京大学医学院的这项研究发现, 接受CRT的患者, 实际治疗中接受LLND的比例显著降低（Ⅱ 期患者从单纯放疗组的36%降低为0.6%, Ⅲ 期患者从60%降低为11.5%）, 而盆腔复发的局部控制率乃至远处转移率, 则显示CRT组要优于单纯RT组, 这些结果显示良好的肿瘤控制不是来自LLND, 而是来自CRT这种模式。这个研究无法告诉我们单纯TME手术+LLND与CRT+TME+低比例LLND的对比数据, 但CRT能超大幅度地降低LLND比例, 这本身就是一个很大的进步。

日本研究再次证实, 加入氟尿嘧啶的同步放化疗, 带来了与单纯化疗不同的肿瘤控制效果, 体现了化疗与放疗的协同效应, 增强了对肿瘤细胞的杀伤作用。未来值得探索更多的放化疗同步模式, 比如笔者所在的中山大学附属肿瘤医院, 采用全剂量全身化疗模式的CAPOX（奥沙利铂 + 卡培他滨）同步放化疗, 能将病理完全缓解率从单药卡培他滨增敏CRT的17%提高到30%（尚未发表资料）。

总之, 日本研究再次证实, LARC的术前治疗中, CRT要优于单纯RT, 而且可以大幅度降低LLND。