Petrelli F, Sgroi G, Sarti E, et al. Increasing the interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery in rectal cancer： A meta-analysis of published studies[J]. Ann Surg, 2016, 263（3）： 458-464.

1b。

• 现有的局部进展期直肠癌（cT3-4/cN+）的治疗方案为新辅助放化疗（chemoradiotherapy, CRT）+全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）。

• 局部进展期直肠癌可以通过术前治疗获得病理降期, 手术可以达到R0切除, 并增加局部控制率、改善临床结局。

• CRT结束后等待手术的时间超过经典的6~8周能否使患者获益仍未明确。

分析延长新辅助CRT结束后等待手术的时间是否与直肠癌病理完全缓解率（pathological complete response, pCR）有关。

• 研究方法：Meta分析。

• 检索方法：使用PubMed、EMBASE、Cochrane临床试验注册和ISI Web of Science进行全面的文献检索（截至2013年5月10日）, 仅限于使用以下搜索关键词发表的英文文章：“ 手术或手术切除或TME或直肠癌低位前切除术或腹会阴联合直肠癌根治术” AND“ 直肠恶性肿瘤或直肠癌” AND“ 术前或新辅助或放化疗或放射疗法或放疗或化放疗” AND“ 间隔或延长或时间或等待时间” 。

• 入选标准：前瞻性或回顾性研究, 文献中有报道在直肠癌新辅助CRT结束后等待手术的时间长于或短于6~8周。

• 评价方法：两名评价者分别对每个试验进行评价。

• 评价指标：主要观察终点指标是pCR。次要终点指标包括：总生存期（overall survival, OS）, 无病生存期（disease-free survival, DFS）, R0切除率, 肛门括约肌保留率和伤口/吻合口相关并发症。

• 纳入了13项研究, 包括3 584名患者（所有研究均报道pCR）, 详见表1。

表1

表1

表1 13个临床试验的结果

表1 13个临床试验的结果

• 13项研究中, 除5项研究的受试者接受伊立替康（n=3）或奥沙利铂（n=2）联合5氟尿嘧啶（Fluorouracil, FU）治疗, 其余均接受以5-FU为基础的新辅助CRT。

• 延长新辅助CRT结束后等待手术时间（超过经典的6~8周）和缩短新辅助CRT结束后等待手术时间（少于6~8周）的患者分别有19.5%和13.7%达到pCR。

• 延长和缩短新辅助CRT结束后等待手术时间在R0（手术切缘无肿瘤浸润）切除率、肛门括约肌功能保护、伤口并发症和吻合口漏发生率方面差异均无统计学意义。

延长术前新辅助CRT后的手术等待时间（超过经典的6~8周）能提高pCR, 且在R0切除率及括约肌的保护上并没有增加不良后果, 同时不增加术后伤口和吻合口相关并发症发生率。然而这些结果仍需在进一步随机对照试验中得到验证。

TME的广泛开展, 大大降低了中低位直肠癌的局部复发率^[1]。而对于局部进展期直肠癌（主要是cT3-4或cN+）, 单纯的手术治疗无法获取理想的治疗效果, 目前结直肠癌的几大指南, 包括美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤学会（ESMO）指南以及我国《结直肠癌诊治规范》^{[2, 3, 4]}, 均推荐术前分期cT3-4或cN+直肠癌进行术前新辅助CRT, CRT结束后, 再进行TME。新辅助CRT的目的是缩小肿瘤体积, 实现肿瘤降期, 降低中低位直肠癌局部复发率从而提高患者的远期生存率。

而在术前新辅助治疗后, 获得肿瘤病理完全缓解被认为与良好的预后相关^{[5, 6]}。如何提高术前治疗的pCR也成为研究的焦点。

国内外的结直肠领域学者对术前治疗亦有很多尝试, 对比单纯术前的放疗, 放疗同期以5-FU为基础的化疗, 或放疗同期奥沙利铂联合5-FU联合化疗是否获益?

手术前长程放疗结合同期5-FU化疗对比术前单纯放疗能否提高疗效?EORTC22921研究结果显示, 单纯放疗组复发率为17.1%, 而只要加用了化疗, 无论术前还是术后化疗, 复发率都下降至8%, 差异有统计学意义。而无病生存率和OS, 试验组之间差异均无统计学意义^{[7, 8]}。FFCD9203研究结果显示, 联合CRT组pCR显著升高, 5年局部复发率显著降低; 同样在无病生存率和OS方面, 差异无统计学意义^[9]。

奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗同期放疗是否获益?法国的ACCORD 12/0405研究^[10]、意大利STAR-01研究^[11]、美国NSABP R-04研究^[12]、荷兰PETACC-6研究^[13]中在加入奥沙利铂后, pCR未能得到提升, 但不良反应显著增加。而德国的CAO/ARO/AIO-04研究中^[14], 局部进展期直肠癌患者随机分入5-FU组或奥沙利铂+5-FU组。结果显示, 加用奥沙利铂总的3~4度不良反应并未增加; 手术R0切除率、环切缘方面, 两组也类似; 而在pCR方面, 加用奥沙利铂组明显优于 5-FU单药组。我国的FOWARC研究^[15], 术前5-FU + 放疗与术前mFOLFOX6 + 放疗, pCR分别是12.5%和31.3%。2018年的第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上, 公布了FOWARC的3年无病生存率和OS, 结果提示三组间并无差异。

关于术前放疗结束与手术的最佳间隔时间, 一直是颇具争议的话题。早在1999年法国的Lyon R90-01试验^[16]就开始了探讨, 该试验纳入术前分期T2-3NxM0可切除直肠癌患者201例, 在完成盆腔放疗（39 Gy/13 F）后, 随机分为两组：短间隔组（放疗后2周内手术）和长间隔组（放疗后6~8周内手术）, 研究结果显示, 与放疗结束后2周进行手术相比, 手术延迟至放疗后6~8周会增加临床肿瘤反应率（71.7% vs. 53.1%, P=0.007）和直肠癌的病理降期率（26% vs. 10.3%, P=0.005）。在局部复发率、生存率和括约肌保留方面差异均无统计学意义, 特别是长间隔组的患者与短间隔组患者相比, pCR更高且残留肿瘤细胞更少。

国际上对于新辅助放疗后至手术的间隔时间, ESMO指南推荐6~8周; 而NCCN指南推荐间隔时间为5~12周后手术^{[2, 3]}。

在这项荟萃分析中, 汇总了所有已发表的数据, 比较了新辅助CRT与直肠癌手术之间较长与较短（或标准）间隔的肿瘤手术结果。从CRT结束起等待超过6~8周的获得更优的pCR, 且在并发症、R0切除率和括约肌保护方面均无差异^{[17, 18, 19, 20, 21]}。

同时作者展示了几个观点, 首先, 在局部进展期直肠癌患者中, 追求术前治疗获得病理完全缓解, 对比肿瘤残留病例, 特别是淋巴结阳性的病例, 希望获得更优的OS。其次, 从放射肿瘤学家的角度, 在手术前的更大程度的肿瘤降期和等待数周可以减少治疗的急性并发症, 并可能增加或更好地调节放射治疗的剂量。第三, 从外科手术的角度来看, 在CRT之后2个月以上的等待似乎对患者的生存没有害处, 在R0切除率、括约肌保护及并发症发生率方面均无差异。

这个荟萃分析有一些局限性。首先, 这是对非随机试验的研究作荟萃分析, 因此, pCR与延期手术的相关性在多因素分析中不可被其它临床病理学变量所调整。其次, 病理学治愈患者的无病生存率和OS, 即使文献报道可能比非病理学治愈患者的结局更好, 因其缺乏每一例患者的具体数据, 在这项荟萃分析中也不可以被评估。最后, 延期手术组中的患者人数可能是由外科决定所选择的, 比如为了避免过度的急性放射损伤。

综上所述, 文章通过汇总已发表的文献数据, 分析得出术前CRT结束后等待手术间隔时间超过经典6~8周, 可显著提高肿瘤的pCR; 且在手术R0切除、括约肌的保护上无明显不良后果, 并且在手术并发症上, 如伤口和吻合口并发症无明显差异。但这些结果需要等待进一步的前瞻性随机临床试验验证。