ABCA1基因位于9s22-q31上, 全长149 kb, 包含50个外显子和49个内含子, 其蛋白产物是一个具有2 261个氨基酸的膜整合蛋白质, 分子量254 ku, 其中NH2和COOH端位于胞内, 胞外是高度糖基化的巨大环形跨膜结构域（transmembrane domain, TMD）。TMD包括6个跨膜束片段（transmembrane segment, TMS）及1个核苷酸结合结构域（nucleotide binding domain, NBD）的串连重复序列, NBD是ATP的结合位点, ATP转化为ADP和Pi为ABCA1提供转运的能量。ABCA1广泛分布于人体内的多处组织和细胞中, 在肝脏、肺、胎盘、肾上腺、脑、肠和婴儿组织中的表达水平较高, 在乳腺、骨髓、肾脏和脑垂体等组织中表达水平相对较低。ABCA1的表达也多见于炎症细胞, 如巨噬细胞、T细胞、B细胞等, 同时可见于单核细胞、泡沫细胞、纤维母细胞、间质细胞和肝细胞, 尤其是在门静脉周围区域的肝细胞^{[8, 9, 10]}。

研究表明 miRNA主要在转录后或蛋白质翻译过程中实现对ABCA1的表达调控。研究显示, miRNA33a/b可直接与ABCA1基因3′ UTR结合, 抑制ABCA1 mRNA和蛋白的表达, 减少胆固醇的流出, 加重动脉粥样硬化^[11] 。与miR-33主要研究基因的定位不同, 在富含胆固醇的巨噬细胞中发现了miR-758^[12]。研究发现, miR-758可以直接与ABCA1的3′ UTR结合, 调节胆固醇流出。研究发现, 在巨噬细胞中miR-27a/b可与ABCA1 3′ UTR结合, 剂量和时间依赖性地抑制ABCA1 mRNA和蛋白的表达, 增加细胞内脂滴和胆固醇蓄积, 抑制细胞内胆固醇流出^[13]。目前, 国际上miRNA对心血管疾病, 尤其是其参与冠心病的发病机制的研究成为热门话题。有学者近来又发现, miR-19b可与ABCA1 3′ UTR结合, 增加巨噬细胞内胆固醇积累, 致泡沫细胞形成, 从而加重动脉粥样硬化^[14]。研究结果表明, miR-9-5p是ABCA1的一种负调节剂, 它通过影响ABCA1在炎症和HDL-C逆向转运中的作用, 为预防或治疗代谢综合征的动脉粥样硬化增加一种新的目标途径^[15]。miR-758-3p可抑制胆固醇调节蛋白（ABCA1蛋白）的表达, 在代谢综合征患者的胆固醇控制中可能发挥作用^[16]。miR-361-5p通过抑制ABCA1表达和抑制 JAK2/STAT3途径来抑制肺动脉平滑肌细胞的生存和迁移, 从而影响肺动脉高压的发展^[17]。miR-212显著减少巨噬细胞内胆固醇外流到载脂蛋白A-1, 同时减低ABCA1的表达。总之, miR-212促进了巨噬细胞中泡沫细胞的形成, 并通过对SIRT1的调节来抑制ABCA1介导的胆固醇流出, 针对miR-212的目标可能为动脉粥样硬化提供一种潜在的治疗策略^[18]。还发现miR-16b、miR-145、miR-144, 、miR-106b、miR-10b、miR-26等也与动脉粥样硬化相关。

ABCA1除通过影响脂质代谢而导致动脉粥样硬化发生发展外, 还与一些其他疾病密切相关。ABCA1与癌症相关, 如已发现与卵巢癌相关^[19]; ABCA1可参与磷脂类和胆固醇的跨膜转运, 与前列腺癌的进展密切相关^[20]。高表达的ABCA1基因和存在于ABCA1编码区的肿瘤基因变异, 似乎与结直肠癌的死亡风险有关。我们发现ABCA1基因的外显子变异与结直肠癌结局及肿瘤发展、肿瘤等级、血管浸润和会阴侵犯情况有关。同样, ABCA1的单核苷酸多态性也影响ABCA1的表达, 因此它们可能与结直肠癌的预后有关^[21]。临床研究发现, ABCA1基因与2型糖尿病的发病相关联, 在2型糖尿病患者中经常出现血浆HDL-C水平降低和低密度脂蛋白、胆固醇水平升高^[22]。研究表明, 阿尔兹海默病的发生发展与脂代谢紧密相关, 尤其是ABCA1调节转运胆固醇与β 淀粉样蛋白沉积有着密切联系, Khalil等^[23]发现在阿尔兹海默病患者ABCA1跨膜转运胆固醇体系受损, 导致HDL合成障碍, 其逆转运功能受损, 进而导致脑细胞胆固醇代谢障碍。研究结果还表明ABCA1基因能影响神经元和神经胶质细胞的炎症和变性的发生发展^[24]。

已知ABCA1参与胆固醇的逆向转运和 HDL的生成, 所以近年来一些研究发现某些因素能够通过影响ABCA1的表达而影响人体脂质水平, 进而影响动脉粥样硬化的发生发展。ApoA-1结合蛋白通过增加主动脉和腹膜巨噬细胞的ABCA1蛋白水平而抑制动脉粥样硬化的进展^[25]。白介素-32可上调肝细胞内ABCA1和ABCG1的表达, 导致原发性肝细胞内的脂质浓度降低^[26]。甲状腺转录因子1（TTF-1也被称为NKX2-1）会通过直接激活ABCA1降低细胞内的胆固醇水平^[27]。6-姜汁醇是生姜中最丰富的姜汁醇, 它可以通过激活SREBP2并提高对胆固醇相关基因LXRγ 和ABCA1的调节来降低细胞总胆固醇和游离胆固醇水平^[28]。研究表明, 二氢菌素（一种黄酮类化合物）能够增加ABCA1和ABCG1的mRNA和蛋白的表达, 从而抑制巨噬细胞内胆固醇和脂质的积累^[29]。下调TRAK2显著增强了肝X受体与ABCA1启动子区的结合, 使TRAK2成为LXR介导的ABCA1转录的调节剂。此研究第一次证明了TRAK2是LXR介导的ABCA1表达、胆固醇输出和HDL生物起源的新调节剂。因此, TRAK2可能是发展抗动脉粥样硬化疗法的重要目标^[30]。晚期糖基化修饰的白蛋白通过蛋白酶体和溶酶体系统加速ABCA1退化, 使其减少, 这可能会通过RAGE信号途径降低细胞内胆固醇输出, 而增加巨噬细胞中脂质积累, 导致糖尿病的动脉粥样硬化发生发展^[31]。研究结果表明, 来自于利西姆的多糖Ⅳ 通过miR-33调节ABCA1和SERBF1的水平, 提高了血脂水平^[32]。胰升糖素样肽-1可能通过调节miR-758和ABCA1的表达来影响胆固醇的体内平衡^[33]。此外, 磷脂转运蛋白可以通过直接与ABCA1结合, 激活 JAK2/STAT3通道, 在巨噬细胞中发挥抗炎特性^[34]。

一些降脂药物可通过影响ABCA1表达发挥作用, ABCA1基因变异加快了冠心病患者普伐他汀治疗过程中血脂水平的恢复, 为冠心病患者的药物治疗提供了依据^[35]。研究发现阿托伐他汀可以抑制 ABCA1 基因 mRNA 及蛋白的表达^[36]。近年来, 中医方面对于ABCA1的研究逐渐受到重视。中医复方对ABCA1的研究很多, 主要是健脾化痰、活血化瘀、清热解毒、淡渗利湿制剂, 如补肾健脾、化瘀祛痰方药及单纯祛痰方可上调ABCA1基因, 抑制巨噬细胞泡沫化, 通过调节ABCA1的基因表达形式, 调节肝脏对胆固醇的代谢, 上调肝脏细胞胆固醇调节蛋白的基因表达, 且祛痰药较补气、化瘀药而言, 更能明显地调节巨噬细胞胆固醇流出及摄取的作用^[37]。

ABCA1的主要功能是介导胆固醇和磷脂从细胞内运输至载脂蛋白, 防止胆固醇蓄积, 减轻动脉粥样硬化, 为动脉粥样硬化所致相关疾病提供新的治疗靶点。近年来研究ABCA1也在通过多种机制抑制巨噬细胞的炎症细胞因子的产生。尽管自发现ABCA1以来, 我们已经获得了许多关于ABCA1的知识, 但ABCA1作用途径非常复杂, 而且还远未被完全理解。需要进一步的研究来确定ABCA1作用途径的分子成分, 来描述ABCA1的受体特性, 阐明调节ABCA1表达和活动的不同过程, 并确定它对人类疾病保护的贡献。这些研究将提供更多关于ABCA1在健康和疾病中的作用的见解, 并可能为这些疾病提供新的治疗方法。