[编者按] 为了帮助临床医生鉴别、评价和应用当前临床实践中的最佳证据, 我刊新创“ 热点评论” 栏目。选取国际知名杂志发表的最新、重要的随机对照研究, 真实世界大样本研究, 关注未来发展方向的文献（临床研究或转化研究）, 以及中国学者在国外杂志上发表的重要文献, 就研究设计的合理性、结论的可靠性、尚存在的不足、我们在临床实践中应用这些结论时应注意的问题进行深度评论。敬请相关学科的医务工作者关注。

基因融合与肿瘤的发生发展和临床结局明显有关, 随着近年高通量测序方法和生物信息学技术的迅猛发展, 越来越多与肿瘤相关的基因融合被发现, 其中癌基因相关融合与肿瘤的恶性生长特性呈正相关^[1], 因此, 有关ERBB2基因融合的研究值得人们关注。

2017年5月, 《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章, 纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法, 开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究, 他们对1万多名晚期癌症患者, 300多种肿瘤进行基因二代测序, 同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息, 其中ERBB2融合8例, 乳腺癌占0.16% （2/1 238）, 均为浸润性导管癌, 融合伙伴为C1orf87和C17orf37; 非小细胞肺癌占0.06%（1/1 563）, 为肺腺癌, 融合伙伴SHC1; 结直肠癌占0.10%（1/978）, 融合伙伴为GRB7; 黑色素瘤占0.29%（1/350）, 融合伙伴为GPATCH8; 膀胱癌占0.25%（1/405）, 融合伙伴为GRB7; 前列腺癌占0.16%（1/623）, 融合伙伴为C17orf37; 原发灶未明肿瘤1例, 融合伙伴为RARA^[2]。

TCGA融合基因数据库（http：//www.tumorfusion.org）中ERBB2融合在乳腺癌占0.13%（4/3 116）, 融合伙伴为CDK12、SLC29A3、SLC39A11和CLDN7; 膀胱癌占0.25% （2/807）, 融合伙伴为GRB7和MTSS1; 胰腺癌占0.86%（1/116）, 融合伙伴为PPP1R1B; 肺鳞癌占0.11%（1/901）, 融合伙伴为TCAP; 食管癌占0.37%（1/267）, 融合伙伴为PSMB3; 肠癌占0.52%（1/192）, 融合伙伴为DNAJC7; 宫颈鳞状细胞癌和子宫颈腺癌占2.7%（7/264）, 融合伙伴为IKZF3（1例）、NEUROD2（1例）、PGAP3（3例）、PPP1R1B（1例）、GRB7（1例）。

还有一些ERBB2融合基因在其他肿瘤中的报道, PVT1-ERBB2融合基因是治疗神经内分泌型膀胱癌的潜在治疗靶点^[3]; CDK12-ERBB2、NEU-ROD2-ERBB2和WIPF2-ERBB2基因融合与胃癌有关^{[4, 5]}。

乳腺癌ERBB2基因扩增是已知的HER2过表达型乳腺癌发生的主要分子机制, 曲妥珠单抗是最早被证实治疗该型乳腺癌的有效靶向药物, 但是有关ERBB2基因的其它变异类型（如基因融合）的研究报道不多且临床意义尚不明确。

2012年Kalyana-Sundaram等^[6]在乳腺癌BT-474细胞中发现参与编码哺乳动物雷帕霉素信号传导靶点介质的RPS6KB1基因与ERBB2基因融合, 但是功能实验结果表明, 这种基因融合体包含相对高表达的全长转录子中次要等位基因部分, 并编码无激酶结构域的嵌合体, 不完全主导细胞功能, 提示这类基因融合可能仅仅是染色体变异的一种伴随性改变。

2016年一项813例乳腺肿瘤转录组融合基因的检测结果显示, 大部分肿瘤存在1个或更多的转录组融合基因, 但是很少出现特异性反复嵌合转录基因, RARA-ERBB2融合在HER2阳性肿瘤中较多见, 其它ERBB2融合的伙伴基因有BXL20、USP22、USP32、BCAS3、MED1、BPTF、ERBB2、MED24和PPF1A1（均分别在≥ 10个肿瘤中可测到）。伙伴基因发生融合的部位与不同分子分型乳腺癌有关, Luminal B 型中ESR1和HER2阳性中RARA在5′ 端发生融合最多见, 而ERBB2属于容易在3′ 端发生融合的伙伴基因之一。几乎所有HER2阳性发生了基因融合, 此型比Basal-like型、Luminal B型和Luminal A型均较多（97% vs. 85% vs. 79% vs. 48%）^[7]。

2013年Ross等^[8]对286例未复发与22例复发乳腺浸润性小叶癌患者的石蜡组织进行全基因测序谱对比结果显示, 携带CDH1突变的乳腺浸润性小叶癌19/22例（86%）中存在可治疗的基因变异, 其中包括1例（5%）ERBB2融合, 伙伴基因为GRB7, 与286例未携带CDH突变的乳腺浸润性小叶癌相比, 前者存在较高频率的ERBB2基因变异（包括突变与融合）（5/22, 23% vs. 5/286, 2%, P=0.000 6）, 提示ERBB2-GRB7融合突变可能与携带CDH1突变的乳腺浸润性小叶癌复发有关。

ERBB2基因融合虽然少见, 回顾性和前瞻性临床研究数据均较缺乏, 但是在不同组织和肿瘤中存在表达和功能方面的差异, 目前在乳腺癌中提示可能与肿瘤复发和抗HER2治疗药物的耐药相关, 作为潜在治疗靶点值得进一步研究。随着二代测序技术的广泛运用, 越来越多常见基因少见融合被发现, 老药新用、异病同治迎来一线曙光, 越来越多患者得到了合适的个体化治疗。