HDP是指妊娠期血压升高的一组疾病, 目前的诊断标准是收缩压（systolic blood pressure, SBP）≥ 140 mmHg, 和/或舒张压（diastolic blood pressure, DBP）≥ 90 mmHg, 主要包括妊娠期高血压（gestational hypertension, GH）、子痫前期（pre-eclampsia, PE）/子痫、妊娠合并慢性高血压及慢性高血压并发PE等几种类型。PE作为HDP的重要亚型, 占HDP的一半以上, 是全球导致孕产妇死亡的主要原因之一。PE的病因和发病机制至今仍未完全阐明, 目前的研究表明PE是一种多种因素、多种机制共同作用的胎盘源性疾病^{[3, 4, 5]}, 并与CVD具有相似的病理生理机制, 如氧化应激、血管内皮损伤、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等, PE不但导致妊娠不良结局, 也是母子两代心血管代谢性疾病、终末期肾病、脑卒中等的高危因素。

HDP是女性产后远期心血管代谢性疾病的预测因子和高危因素。近年来多个研究及荟萃分析均表明^{[6, 7, 8, 9, 10]}, 患有HDP及PE的孕产妇, 其远期患高血压、冠心病、急性心肌梗死、心力衰竭、代谢性疾病及脑卒中的风险明显增高。Adams 和 MacGillivray^[11]是第一个报告PE对血压有长期影响的研究者, 他们发现有60%的PE孕妇在产后远期发展成为慢性高血压患者。Lykke等在丹麦的一个注册研究中^[12], 纳入1978-2007年生产的单胎孕妇782 287人和连续2次为单胎的孕妇536 419人, 孕期暴露因素为GH、轻度PE和重度PE, 研究发现, 与正常孕妇相比, 远期患高血压的风险, GH孕妇增加了5.31倍（4.90~5.75）, 轻度PE孕妇增加了3.61倍（3.43~3.80）, 重度PE孕妇增加了6.07倍（5.45~6.77）; 远期患糖尿病的风险, GH孕妇增加了3.12倍（2.63~3.70）, 重度PE孕妇增加了3.68倍（3.04~4.46）。近期的一项荟萃分析^[3]纳入了22项研究, 在总计640万孕妇的研究对象中, PE人数为25 800人, PE是远期心力衰竭[相对危险度（relative risk, RR）=4.19, 95%可信区间（confidence interval, CI）2.09~8.38]、冠心病（RR=2.50, 95%CI 1.43~4.37）、CVD死亡（RR=2.21, 95%CI 1.83~2.66）及卒中（RR=1.81, 95%CI 1.29~2.55）的独立危险因素。此外, 有研究团队发现^[13], HDP除了与远期高血压的风险[比值比（odd ratio, OR）=2.85, 95%CI 2.45~3.11]相关外, 也与高胆固醇血症（OR=1.49, 95%CI 1.29~1.72）及糖尿病（OR=1.53, 95%CI 1.11~2.11）等代谢性疾病风险相关。PE根据发病孕周分为早发PE（< 34周）、晚发PE（≥ 34周）等不同亚型, 研究发现^[14], 有早发PE病史的女性, 50岁后SBP、DBP明显升高, 代谢综合征的风险明显增加; 二次妊娠孕妇有PE复发病史者, 较无PE复发和无PE病史的孕妇有更高的CVD住院率和更短的住院间隔时间; 与无PE病史的孕妇相比, 有PE复发病史的孕妇未来患心脏病的风险增加了2倍, 患脑血管疾病的风险增加了3倍^[15]。

PE孕妇的子代, 在成年后患CVD和高血压的风险也明显增高^[16]。目前, PE发病机制的主要观点是妊娠早期滋养层细胞侵袭引起子宫内膜不完全及子宫螺旋动脉重铸不良, 以至胎盘早期灌注不足、胎盘缺血缺氧, 导致炎症因子释放及胎盘血管生成因子紊乱等。发生PE的孕妇, 因胎盘灌注不足影响胎儿生长发育的进程, 而PE治疗的唯一有效措施就是胎盘的娩出, 因此造成了大量的早产儿、小于胎龄儿、低体质儿的出生。有研究表明^{[17, 18]}, 早产和低体质儿是子代成年后高血压、CVD、糖尿病的高风险因素。一项系统评价显示^[19], 孕期暴露于PE的子代, 收缩压平均升高2.39 mmHg（95%CI 1.74~3.05 mmHg, P< 0.000 1）, 舒张压平均升高1.35 mmHg（95%CI 0.90~1.80 mmHg, P< 0.000 01）。Kajantie等^[20]随访了1934-1944年间出生于赫尔辛基的6 410名单胎子代, 追踪至1971-2003年间, 发现PE孕妇子代患高血压的风险增高, 患脑卒中的风险是正常血压孕妇子代的2倍。近期挪威的一项研究也证实^[21], HDP及PE孕妇子代的血压高于正常孕妇子代, 并发现这些子代体质量指数（body mass index, BMI）更大、腰围更宽且血脂明显增高（非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）。上述研究均表明HDP是母子两代远期心血管代谢性疾病发生的高危因素。

GDM是指妊娠期发生的糖代谢异常。据报道, 全球GDM的发病率为1%~14%, 我国GDM的发病率为14.7~19.7%^[22], 且近年来有明显升高的趋势。因此, 研究者迫切需要了解妊娠期葡萄糖暴露对胎儿围产期出生结局和出生后远期发育的影响。

GDM的病因学和病理生理学机制表明, 该病与妊娠期激素水平的改变有关。随着妊娠期的进程, 机体对胰岛素的敏感性降低, 静息时血糖水平增高; 正常情况下, 为了维持血糖水平, 机体可通过增加胰岛素分泌来进行控制; 而当内分泌系统不能产生充足的胰岛素时, 机体不再适应妊娠期内环境的变化, 即发生GDM。GDM不但带来不良的围产期结局, 也是母子两代远期心血管代谢性疾病的高危因素。多个研究及系统评价均表明^{[23, 24, 25]}, GDM是女性远期2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、代谢综合征、CVD、恶性肿瘤、眼病、精神疾病和肾脏疾病的独立风险因素。有荟萃分析提示^[26], GDM产后远期患T2DM的RR为7.43（95%CI 4.79~11.51）。队列研究发现^[27], GDM女性远期发生CVD的风险明显增高[风险比（hazard ratio, HR）=1.43, 95%CI 1.12~1.81）], 调整体质量增长及生活方式改变等混杂因素后, 仍是CVD的高危因素（HR=1.29, 95%CI 1.01~1.65）; 该研究还发现, GDM女性远期患T2DM与未患T2DM及无GDM的女性相比, CVD发生风险明显增高（HR=4.02, 95%CI 1.94~8.31）。在一个纳入了1 515 079名孕妇的队列研究中^[28], 随访10年的结果显示, 无论后期是否发生T2DM, 总的CVD（HR=2.82, 95%CI 2.41~3.30）和冠心病（HR=3.54, 95%CI 2.96~4.23）的发病风险均明显增高。一项针对GDM合并超重孕妇的队列研究中^[29], 纳入了240 083名孕妇, 产后随访平均5.3年, 发现糖尿病的发生率在GDM合并超重的孕妇中为36%, 仅有GDM孕妇为18.8%, 仅有超重孕妇为4.8%, 正常孕妇为1.1%; 远期高血压和CVD的发病率在GDM合并超重的孕妇分别是26.8%和3.1%, 正常孕妇为5.8%和1.0%。Kessous等^[30]随访10年的研究也证实, GDM有着更高的CVD发病率和CVD事件, 并且GDM是与CVD相关住院率增高的独立危险因素。

妊娠期暴露于GDM对子代的出生结局、幼年发育及成年疾病都有着重要的影响^[31], 如巨大儿、肥胖、T2DM, 且增加了眼病及神经精神疾病的发病率。研究发现, 经济发达国家的巨大儿发生率为5%~20%, 而近10年来增加到15%~25%, 究其原因主要与妊娠期肥胖和GDM有关^[32]。GDM孕妇除血糖增高外, 还存在胰岛素抵抗、炎症、胎盘营养物质中氨基酸和游离脂肪酸的变化等, 这些因素均影响胎儿的生长; 此外, 脂质转运相关基因、炎症通路基因以及胎盘相关因子转录组的变异等, 都影响GDM胎儿的宫内营养供应, 与巨大儿形成有关。研究证实, 通过治疗母体GDM可明显减少巨大儿的发生率^[33]。巨大儿是围产期不良结局如早产、新生儿窒息、围产期死亡、呼吸窘迫综合征及低血糖发生的危险因素, 且随着出生体质量的增加, 不良结局发生的危险性也会增加。在加拿大的一个纳入321 008名子代的研究中^[34], 跟踪随访15年发现, GDM是子代T2DM的独立相关危险因素。另外, 还有很多研究证实^{[35, 36]}, 孕期GDM暴露对子代的不良影响还包括青少年期肥胖、胰岛素耐受不良以及成年后的CVD风险增高。

GDM是HDP常见的合并症之一, HDP和GDM都是母子两代的心血管代谢性疾病的风险因素, 那么两者之间是否存在着协同关系呢?

基础和临床研究发现, HDP或GDM均可促进内皮细胞的炎症, 导致内皮功能不全, 并在远期形成动脉粥样硬化和CVD。HDP和GDM患者中低密度脂蛋白胆固醇和小而密的低密度脂蛋白胆固醇都有明显升高^[37], 二者是CVD的主要危险因素; 亦有研究发现^{[38, 39]}, HDP与GDM的发生都与炎性标志物如C反应蛋白、白介素-17（IL-17）、脂联素、肿瘤坏死因子的水平升高相关, 而这些炎症标志物在胰岛素抵抗、糖尿病、CVD和高血压中也起着重要的作用。

在一个纳入超过100万例孕妇的大型回顾性队列研究中（1994-2008年）^[40], 单纯PE孕妇22 933例, GH孕妇27 605例, GDM孕妇30 852例, GDM+PE孕妇1 476例, GDM+GH 孕妇2 100例, 对照组孕妇925 102例, 随访至2011年, 单纯PE和GH的孕妇产后糖尿病的发病风险分别为HR=2.08（95%CI 1.97~2.19）和HR=1.95（95%CI 1.83~2.07）, GDM孕妇产后糖尿病的发病风险为HR=12.77（95%CI 12.44~13.10）, 而PE或GH合并GDM后, 产后糖尿病的发病风险明显增高, 分别为HR=15.75（95%CI 14.52~17.07）和HR=18.49（95%CI 17.12~19.96）。近期Pace等^[41]的研究也发现, 与非GDM及HDP相比, 这两种疾病分别都是远期糖尿病（HR=14.7, 95%CI 12.9~16.6）、高血压（HR=1.9, 95%CI 1.8~2.0）和CVD（HR=1.4, 95%CI 1.2~1.7）的高危因素, 而孕妇同时患有这两种疾病则更明显增加了远期糖尿病（HR=36.9, 95%CI 26.0~52.3）、高血压（HR=5.7, 95%CI 4.9~6.7）和CVD（HR=2.4, 95%CI 1.6~3.5）的患病风险, 这些研究都表明了两者在CVD风险中具有协同作用。最近的一个研究报道提示^[42], GDM和HDP是独立的而不是协同的导致产后心血管代谢性疾病的风险因素, 但是由于该研究病例数较少, 随访时间较短, 有研究者认为该研究存在一定的局限性^[43]。因此, 目前GDM和HDP是否对产后心血管代谢风险具有协同作用仍存争议, 可能需要更多的队列研究进行进一步研究验证。

孕前母亲肥胖、孕期过度的体质量增长、营养状况不良以及高盐、高脂饮食等, 也是宫内不良暴露因素, 导致子代心血管代谢性疾病的风险增高。研究发现^{[44, 45]}, 孕妇孕前BMI的增加与子代BMI、腰围/腰臀比、SBP、血糖水平增加有关, 与青少年胰岛素抵抗及心血管代谢综合征相关, 较高的孕前BMI（OR=1.57, 95%CI 1.33~1.85）和孕早期的体质量增加（OR=1.23, 95%CI 1.03~1.47）使青少年代谢综合征的患病风险增高。Gaillard等^[46]的研究也显示与正常体质量的母亲相比, 肥胖母亲的子代在儿童期超重的风险明显升高（OR=3.84, 95%CI 3.01~4.90）; 患心血管代谢性疾病的风险明显增高（OR=3.00, 95%CI 2.09~4.34）。Tan等^[47]的研究也证实了孕前高BMI与子代的过度肥胖、胰岛素抵抗和心血管代谢风险有关。孕妇伴有血脂异常也是一种宫内暴露因素, 许多研究表明^[48], 胎儿暴露于高胆固醇血症及其氧化代谢产物导致胎儿期动脉细胞的编程变化, 在成年后有发生动脉粥样硬化的倾向。

孕妇营养不良也是不良的宫内暴露因素, 中国饥荒研究（1959-1961年）发现^{[49, 50, 51, 52]}, 生命早期暴露于饥荒, 增加了成人肥胖、代谢综合征和高血压的发病率; 代谢综合征的发生与性别有关, 女性有明显代谢综合征的风险（OR=1.80, 95%CI 1.22~2.67）。荷兰的饥荒研究也证实^{[53, 54]}, 孕期饥荒暴露增加了冠心病、高脂血症、肥胖、凝血系统的改变及CVD等的死亡率。此外, 临床试验证据表明^[55], 妊娠期间母体的甲状腺激素水平能影响子代的代谢和心血管功能, 亚临床甲减的子代有更高的收缩压和舒张压。孕期低钙摄入也与女性远期高血压的风险增加有关^[56], HDP的孕妇, 钙摄入量少并伴有较高钠钾摄入者, 高血压的患病风险高达2倍。动物实验表明^{[57, 58, 59]}, 孕期暴露于高盐饮食, 子代会出现血压明显升高及血管、心脏结构的改变, 是远期CVD的风险因素。

近年来, 美国心脏病协会（American College of Cardiology, ACC）、美国心脏协会（American Heart Association, AHA）、美国妇产科学会（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）都建议, 评估女性的健康和医疗资料要获得完整的病史, 包括妊娠期间的病史资料, 只有这样才能全面评估将来女性的CVD发病风险。AHA建议有PE病史的孕产妇在产后3~6个月, 应由心血管病专家进行随访和干预, 而有GDM病史的孕产妇, 也应该在产后6~12周评估血糖水平, 监测存在的高血糖情况, 并给予及时的干预和治疗, 此后在1~3年内也应进行随访和监测。中国妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）也强调, 要加强教育, 提高对HDP相关疾病的认识; 强化基层妇幼医务人员培训, 注意识别PE的高危因素; 应在孕前、孕早期和对任何时期首诊的孕妇进行高危因素的筛查、评估和预防。推荐在高危孕妇的孕早期和中期服用小剂量阿司匹林预防PE; 对PE患者要告知远期CVD的风险; 同时注意加强健康管理, 防控CVD的危险因素如吸烟、肥胖、高脂血症等。

现在越来越多产科和心血管病专家都认识到PE早期预测的重要性, 若能提前预测PE, 给予预防和干预, 就能减少PE的发生, 减少CVD的孕期风险暴露。以此为目标, 近年来已有大量PE相关生物标志物及预测模型的研究工作, 目前虽然发现了许多胎盘源性生物标志物, 但多数生物标志物的预测效能不明显或是不稳定, 只局限在实验室研究, 无法应用于临床^{[60, 61]}。即使出现的少数具有潜力的标志物, 如可溶性fms样酪氨酸激酶-1和胎盘生长因子的比值（sFlt-1/PlGF）, 也只是在孕晚期延长期待治疗方面有价值, 不能用于早期预测PE发生^[62]。预测模型方面的研究主要集中于利用流行病学特征、临床表现和生物标志物构建预测模型, 然而现有的预测模型效能有限, 另一个重要的问题是, 现有的预测模型主要基于欧美国家白种人构建, 是否适合我国人群尚无定论。因此, 亟待在中国建立大型的妊娠期母子队列研究, 寻找能在临床广泛应用且预测价值高的生物标志物和预测模型, 进行孕早期PE的预测。

妊娠期是女性心血管代谢“ 应激试验” 的一个窗口区, 而HDP和GDM等既是“ 应激试验” 失败的不良妊娠结局, 反映出母体存在内皮功能、血管功能缺陷以及糖、脂代谢紊乱等潜在问题, 同时也是子代生命早期宫内的不良暴露因素, 是母子两代远期心血管代谢性疾病的危险因素及预测指标。因此, 在妊娠期的关键窗内, 早期预测HDP或GDM的发生, 及时给予相应的预防和干预措施, 不但能改善妊娠不良结局, 而且能早监控、早预防和早干预母子两代心血管代谢性疾病, 这是从根本上改善CVD患病率及死亡率的唯一途径。