患者, 女性, 45岁, 因“ 淋巴结肿大1年余, 加重伴左下肢肿胀10多天” 于2018-06-22收入我院风湿免疫科。患者于2017年4月开始出现耳前、下颌、颈部淋巴结肿大, 2017年6月我院PET/CT提示全身多发肿大淋巴结、鼻咽、腮腺、扁桃体高代谢灶, 考虑淋巴瘤。见图1。鼻咽活检以及颈部细针穿刺均未发现肿瘤证据。请风湿科及血液科会诊后, 考虑浆细胞增多症, 于2017年6月开始予泼尼松 50 mg qd、甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）10 mg qw口服治疗, 半年前开始减量为泼尼松 15 mg qd、MTX 10 mg qw维持至今。

图1

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	图1 2017-06-14 PET/CT图像

此次入院后于2018-06-29在普外科行右侧腹股沟淋巴结活检, 病理报告：送检物均为坏死及炎性渗出物, 可见大量淋巴细胞、中性粒细胞, 淋巴细胞未见明显异型。仍未能诊断肿瘤。

我科会诊考虑淋巴瘤, 2018-07-03转入我科。查体右侧腋窝淋巴结最大, 预计诊断可能性最高; 乳腺科考虑右腋窝淋巴结位置较深, 需全麻手术; 患者PS 4分、心率快、大量胸腹水、无法平卧, 麻醉科会诊考虑无法耐受全麻手术, 于2018-07-06行B超引导下右侧腋窝淋巴结穿刺活检。2018-07-09右侧腹股沟新发淋巴结, 因穿刺病理仍存在无法诊断的风险, 交代患者及家属后于2018-07-11行右侧腹股沟完整淋巴结活检, 病理回报：7月6日穿刺病理：滤泡树突细胞肉瘤。7月11日完整淋巴结活检：血管免疫母T细胞淋巴瘤。见图2和图3。

图2

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	图2 2018-07-06右腋窝淋巴结穿刺病理图

图3

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	图3 2018-07-11腹股沟淋巴结病理图

江新苗（淋巴瘤科医师）：汇报病史（略）。提出讨论要点：风湿科诊断浆细胞增多症的依据?如何诊断?

雷云霞（风湿科主治医师）：我科时常从耳鼻喉科转诊脏器肿大的患者, 此患者当时的病情需考虑2个疾病：（1）干燥综合征, 因累及腮腺, 但自身免疫抗体阴性, 因此排除; （2）IgG4相关疾病, 淋巴结穿刺病理IgG4染色阴性, 建议患者再行完整淋巴结活检行IgG4染色, 但患者拒绝, 血清IgG4阴性, 因此也排除。与血液科商讨后, 诊断浆细胞增多症, 其病因包括感染、变态反应、结缔组织病, 最常见的为干燥综合征、IgG4相关疾病, 与淋巴瘤的区别是良性到恶性的质变, 我们未找到淋巴瘤的证据, 因此按浆细胞增多症治疗。

魏小娟（淋巴瘤科主治医师）：我科每年从其他相关科室, 如风湿科、感染科转入相当多患者, 此类患者以反复淋巴结增大和/或不明原因发热起病, 病史长, 最终明确诊断为淋巴瘤。当时会诊考虑淋巴瘤的原因包括以下几点：（1）如风湿科雷医生观点, 淋巴瘤的发生是良性到恶性增生过程; （2）淋巴瘤的诊断对取材要求高, 病理诊断本身比较疑难。此患者多次取活检, 第一次取鼻咽部位, 此部位受感染多见, 影响瘤体取材。第二次腹股沟淋巴结, 坏死多, 诊断的成功率不高, 根据患者症状、体征, 高度怀疑淋巴瘤, 患者多次取活检均未能明确诊断, 目前主要问题是取哪个病灶, 如何取活检以提高诊断成功率。

杨衿记（肺科主任医师）：PET/CT对选择活检部位有无指导作用, 如SUV值?

侯庆仪（核医学科副主任医师）：若肿瘤存在坏死成分, 肿瘤实性部分的SUV值仍高, 若穿刺取材可能出现假阴性的结果, 尽量避开坏死病灶, 尽量取完整病灶。此患者初次PET/CT, 我们的报告中提到高度怀疑淋巴瘤。其他疾病如Castleman病, 影像学表现为强化更明显, 代谢值更低, 淋巴结分布也与淋巴瘤不同; 淋巴结炎或淋巴结增生的代谢更低; 移植后Epstein-Barr病毒感染的患者淋巴结代谢高, 但淋巴结较小, 此患者初次PET提示颈部淋巴结较大, 若取完整淋巴结, 其诊断成功率较高; 鼻咽受感染的影响, 此部位取材可能仍诊断炎症或反应性增生; 第二次取材前长期服用激素, 淋巴瘤对激素敏感, 很可能取到坏死部分。PET/CT主要作用在于全身的筛查, 指导选择活检成功率最高的部位。因容积效应, 除考虑高代谢值外, 需结合PET和CT, 避免坏死部位的取材。

杨学宁（肺外科主任医师）：完整淋巴结活检和淋巴结穿刺对诊断的意义, 有什么差别?

严金海（病理科主治医师）：相当部分的穿刺组织还是可以明确诊断的, 若穿刺部位病变不典型或穿刺组织少, 可能不能明确诊断。淋巴瘤的诊断比实体瘤的诊断对标本的要求更高, 因为有时淋巴瘤细胞与正常的淋巴细胞较难区分, 尤其是异型淋巴细胞较少时, 更需要完整取材。

杨衿记：若细胞形态不典型且做免疫组化组织不够, ctDNA或基因测序能不能明确诊断?

严金海：只能辅助诊断, 最终明确诊断仍依靠形态学和免疫组化结果。腋窝淋巴结穿刺病理报告为：见大量的梭形细胞浸润, 考虑梭形细胞肿瘤。但因为腋窝淋巴结不是常见部位, 我们主要有以下几种考虑：间叶源性肿瘤, 淋巴结原发的主要是滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell, FDC）肉瘤或其他细胞肿瘤, 或转移性梭形细胞肿瘤。免疫组化：SMA、Desmin阳性, 这是肌上皮的标志; CD21、CD23、CD35阳性, 这是FDC标志; Ki-67达50%~60%, 综合考虑为FDC肿瘤, 但穿刺标本形态观察有限, 建议送检完整肿物。右腹股沟淋巴结活检：淋巴结结构破坏, 肿瘤细胞侵犯周围脂肪组织, 淋巴结皮髓质结构消失, 血管增生, 中等大的淋巴瘤细胞绕血管分布, 胞浆透亮, 核分裂像易见, 形态考虑淋巴瘤。FDC的标志阳性, CD4表达较强, CD8表达弱, 结合形态和免疫组化, 需考虑血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angioimmunoblast T-cell lymphoma, AITL）, 其重要免疫组化标志CD10、PD1、CXCL13阳性, 同时CD4、CXCL13也是FDC的标志, 加做CD23、CD35、SMA和Desmin均阳性, EBER散在阳性, TCR重排阳性, 支持T细胞淋巴瘤, 最终诊断 AITL。Desmin异常表达并与CD21表达一致, 查阅文献, AITL的Desmin不表达, 考虑合并FDC肉瘤^[1]。

旁述：血管免疫母T细胞淋巴瘤来源于生发中心的一类特定的T细胞, 对滤泡B细胞具有辅助功能, 即滤泡辅助T细胞。其病理学特征包括不同程度的血管增生、FDC增生, 嗜酸细胞、免疫细胞及EBV-阳性幼稚B细胞浸润。大部分来源于CD4⁺CD8^-T细胞, 表达滤泡辅助T细胞标志, 包括ICOS、PD1、CXCL13、CD10^[1]。

杨衿记：不同标本诊断2个病, 体现肿瘤异质性。

李文瑜（淋巴瘤科主任医师）：患者的临床表现更像AITL, 发热、盗汗、全身瘙痒明显, 大量胸水、全身症状重, 最终诊断AITL。AITL合并FDCS, 目前全球已报道1例^{[2, 3]}, 能否用一元论解释, AITL和FDCS有无关系?

严金海：我科对最后诊断也比较慎重, 我们更倾向于AITL合并FDC增生。

李文瑜：结合临床, 我们考虑AITL为主, 合并了FDC增生或肉瘤, 按照AITL治疗, 治疗2周期后胸水消失, 瘙痒完全缓解, 淋巴结明显缩小减少, 从治疗效果看, 更支持AITL。AITL诊断前病史长, 其背景细胞多, 难以诊断, 早期表现为瘙痒等免疫紊乱的表现。根据我科的经验, 很多AITL的患者早期高度怀疑淋巴瘤, 但病理诊断反应性增生, 自然病程较长。即使此患者最开始做的是完整淋巴结活检, 也可能诊断不出淋巴瘤。而此时患者症状已经很重, 此类高度怀疑淋巴瘤但病理不能诊断的患者是否能做基因测序协助诊断, 使诊断前移, 以期尽早开始治疗。目前有约20%的T细胞淋巴瘤根据形态、免疫组化也无法明确分型, 或可行基因测序协助诊断。

总结这个病例, 此患者诊断困难, 病史长, 不少患者前期表现症状重, 但淋巴瘤病理诊断不成立, 此类患者或可尝试做基因测序协助诊断。

杨衿记：在其他科室, 怀疑淋巴瘤但淋巴瘤诊断不成立的患者, 应该留取系列标本库存以便后续研究, 推动诊断技术的进步。肿瘤存在异质性问题, 可于多处病灶留取标本以待后续行肿瘤异质性研究。