随着分子靶向药物的研发, 肺癌的治疗发生了革命性的变化, 其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）当属其中的明星产品。然而, 对于异质性较大、可手术切除的局部进展期病变, 尤其是Ⅲ A-N2期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者, EGFR TKI在术前靶向治疗的地位尚不明确。为提高可手术切除率, 减少肿瘤负荷, 降低术后的复发率, 提高生存质量, EMERGING（CTONG 1103）研究应运而生, 该研究首次应用随机对照研究比较新辅助EGFR TKI厄洛替尼与传统化疗的疗效及其安全性, 研究的主要终点指标客观缓解率（objective response rate, ORR）厄洛替尼组为54.1%, 高于化疗组的34.3%, 而其他几个次要终点指标, 包括无进展生存期[（progression-free survival, PFS）, 21.5个月 vs. 11.9个月]、淋巴结降期率（10.88% vs. 2.9%）、病理缓解率和安全性, 厄洛替尼组均优于化疗组, 疾病进展风险减低近60%, 达到了Ⅱ 期研究的目的。我们期待总生存数据的完善。然而, 在该研究中, 虽有病理的显著缓解, 但ORR却低于晚期患者服用EGFR TKI的预期疗效（54% vs. 70%）, 而且两组患者均在36个月内全部复发或进展, 没有患者达到5年无复发的临床治愈标准。可见, 新辅助治疗的持续时长问题亟需解决, 此外, 如果单方面延长新辅助治疗时间是否会因疾病进展而导致完全切除率和临床治愈率的降低?有待进一步的临床证据为我们解答。

除了EGFR TKI的术前靶向治疗研究外, 新辅助间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）抑制剂应用于局部晚期可手术NSCLC患者的临床研究亦在如火如荼地进行中。众所周知, ALK是NSCLC的一个重要驱动基因, 在NSCLC中的发生率为3%~7%^[1], 在晚期NSCLC患者中, ALK TKI可显著延长生存期^[2]。由广东省人民医院钟文昭教授领衔的团队回顾性分析了新辅助ALK抑制剂克唑替尼在局部晚期NSCLC患者中的疗效^[3], 该研究显示, 11例接受新辅助克唑替尼治疗的局部晚期（Ⅲ A/Ⅲ B-N2期）NSCLC患者对克唑替尼均显示出良好的疗效, 均观察到肿瘤灶缩小, 2例（18.2%）患者取得病理完全缓解。同时患者的耐受性良好, 未观察到显著不良反应。值得一提的是, 在5例复发的患者中继续接受克唑替尼治疗仍可取得较好疗效。然而, 该研究为小样本的回顾性分析, 接受新辅助克唑替尼治疗的时间长短是否会导致疗效的显著差异, 后续仍需高级别循证医学证据的验证。

既往的两项术后靶向治疗研究— — BR19和RADIANT, 由于没有选对合适的入组人群, 其结果均没有看到无病生存期或总生存期的显著改变。因此, 在临床研究设计开始时, 选择合适的入组人群显得尤为关键。去年, 由吴一龙教授领衔的ADJUVANT（CTONG 1104）研究首次证明完全切除EGFR突变阳性的Ⅱ ~Ⅲ A期肺癌患者术后辅助TKI治疗2年, 其无病生存期显著获益, 开创了EGFR TKI辅助治疗NSCLC的先河^[4]。而近期在《Lancet Respir Med》杂志上发表的EVANⅡ 期临床研究, 旨在比较厄洛替尼对比长春瑞滨联合顺铂辅助治疗Ⅲ A期R0切除NSCLC患者的疗效和安全性^[5], 其进一步缩窄了入组人群范围, 证实了Ⅲ 期ADJUVANT研究的阳性结果, 这两项研究的阳性结果奠定了术后辅助靶向治疗的基础地位, 提示术后辅助靶向治疗, 特别是对局部晚期、Ⅲ A期患者尤为适合。

另一方面, 在美国NSCLC患者中开展的SELECT研究, 旨在评估厄洛替尼用于Ⅰ A~Ⅲ A期NSCLC患者手术切除后的疗效和安全性。其结果显示2年无病生存率为88%。其中, Ⅰ 期、Ⅱ 期和Ⅲ A期患者的2年无病生存率分别为96%、78%和91%, 虽然中位无病生存期和总生存期尚未达到研究终点, 但从另一角度佐证了TKI的疗效。值得注意的是, 患者在服用厄洛替尼时复发率很低（4%）, 在停用TKI后却出现了较高的复发率, 由此我们怀疑EGFR TKI的作用究竟是提高了治愈率还是仅仅延缓了复发时间, 而延长TKI的用药时间又将会导致药物的毒性的蓄积, 这个矛盾的问题有待研究EGFR TKI最佳持续给药时间的ADAURA（NCT02511106）研究为我们解答。此外, SELECT研究的入组时间为术后9个月, 这将排除了术后早期复发的患者, 掩盖了真实的术后复发率, 那么, TKI的最佳介入时间究竟该如何?我们拭目以待新的临床证据。

新辅助治疗自然少不了近年来抗癌界的新宠— — 免疫治疗。有研究者认为, 肿瘤是一个肿瘤抗原库, 如果通过免疫治疗可以激活患者体内的免疫系统去识别肿瘤抗原并形成免疫记忆, 这样在手术切除肿瘤以后便可发挥监视作用, 一旦新的肿瘤细胞出现便可将其消灭。而以程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗可通过激活自身免疫系统, 抑制肿瘤进展, 在晚期肺癌中是一种炽手可热的治疗手段^{[6, 7, 8, 9]}。然而, PD-1/PD-L1抑制剂对于可手术切除NSCLC的疗效尚无定论。今年问鼎《N Engl J Med》的Nivolumab新辅助治疗NSCLC的研究首次扣响了探索NSCLC术前新辅助免疫治疗模式的大门^[10]。该研究（NCT02259621）最终纳入21名符合标准的Ⅰ ~Ⅲ A期患者, 旨在评价Nivolumab术前新辅助治疗的安全性与可行性, 同时研究分析了病理缓解情况、PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷以及免疫相关新抗原特异的T细胞反应（次要终点及探索性终点）。研究结果显示, 新辅助免疫治疗的副作用较小, 不延长接受手术的时间。20名患者接受手术切除, 其中8名（40%）患者达到病理降期, 9名（45%）患者达到主要病理缓解, 18个月无复发生存率为73%。研究者们认为主要病理缓解的缓解程度与肿瘤突变负荷增加程度相关, 而与PD-L1表达无关。在可评估的9例患者中, 8例在治疗后肿瘤和外周血中发现CD8⁺ T细胞克隆数量和比例明显增加, 而在Nivolumab 给药前未检测到其改变。但是由于该研究仅为初期研究, 入组人数较少, 术后随访时间尚短, 未来需要更大规模的临床研究来验证新辅助免疫治疗的有效持续时间和有效剂量, 同时最佳预测疗效的新生标志物也有待发掘。术前免疫诱导联合手术治疗策略极具吸引力, 未来将会是一个推动围术期治疗前进的新式武器。

从近期来看, 围术期靶向治疗、免疫治疗的毒副作用较化疗明显减少, 临床缓解率高, 对于肺癌患者来说是一大福音。从长远来看, 围术期新的治疗手段和方法的探索和实践, 为最终实现肺癌患者总生存期的延长又添加了重量级的砝码。相信在不久的将来, 肺癌也能像糖尿病、高血压等慢性病一样, 实现长期“ 带瘤” 生存。