人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阳性的乳腺癌占所有乳腺癌的15%~20%。众所周知, 新辅助治疗后获得病理完全缓解（pathological complete response, pCR）的乳腺癌患者, 其预后明显优于未达到pCR的患者。但对仍存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌（early breast cancer, EBC）患者, 并没有明确是否需要改变原有的靶向治疗方案。KATHERINE研究回答了这一问题, 该研究将新辅助治疗未达到pCR的患者随机分为两组, 分别接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗。3年随访结果表明, 两组无浸润性疾病生存率（invasive disease-free survival, iDFS）分别为77%和88%（P< 0.001）。亚组分析也显示出与总人群一致的获益情况, 无论激素受体（hormone receptor, HR）状态、残存浸润性病灶范围、新辅助治疗使用单靶或双靶, T-DM1组均比曲妥珠单抗组获益更大。安全性分析表明T-DM1的不良反应略高于曲妥珠单抗单药, 因此临床实践中可酌情减量。KATHERINE研究证实, 新辅助治疗后仍有残留病灶的患者, 强化抗HER2辅助治疗可使患者获益更大, 而对已达到pCR的患者由于接受曲妥珠单抗已经取得良好疗效则无需强化治疗。这可能为新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性患者建立新的辅助治疗标准提供基础^[1]。

对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1治疗后疾病进展的转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）来说, 靶向药物的选择非常有限, 亟待新型安全有效的靶向药物。Tucatinib是一种新型口服、可逆性HER2特异的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）。Ⅰ b期临床研究表明, 对既往已接受至少2种HER2抑制剂的MBC患者来说, 无论是否有脑转移, Tucatinib联合T-DM1都能取得良好的抗肿瘤效应, 客观缓解率（objective response rate, ORR）达47%。不良反应主要包括恶心、腹泻、头痛、呕吐、便秘、纳差等。安全性分析显示600 mg/d比700 mg/d毒副作用更小, 更安全可控^[2]。此外, HER2CLIMB研究表明, Tucatinib联合卡培他滨、Tucatinib联合曲妥珠单抗及Tucatinib同时联合卡培他滨和曲妥珠单抗三组的ORR分别为83%（5/6）、40%（6/15）和61%（14/23）, 中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为7.1个月、5.5个月和7.8个月。安全性分析显示三个治疗组均为低毒, 不良反应可控^[3]。作为新型针对HER2的特异性TKI, Tucatinib比拉帕替尼和来那替尼的优势在于特异性抑制HER2, 而不影响HER1/EGFR。虽然Tucatinib联合化疗及其他HER2抑制剂取得了良好的疗效, 但仍有待更大样本量的Ⅱ 期及Ⅲ 期临床研究加以证实, 并与其他TKI横向对比, 筛选出最佳疗效、最低毒性的治疗方案。

早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的研究进展主要在21基因检测的解读与应用。辅助化疗是乳腺癌治疗的关键组成部分, 然而并非所有患者都能从化疗中获益。2018年7月更新的TAILORx试验最新结果表明, 21基因检测复发风险判定为中等分值的HR阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性的EBC患者, 单独使用内分泌治疗的疗效并不劣于内分泌治疗联合化疗。TAILORx试验共纳入了10 273例乳腺癌患者, 复发评分（recurrence score, RS）为11~25分的患者占69%, 随机接受单独内分泌治疗或内分泌联合化疗。9年随访结果表明两组的iDFS分别为83.3%和84.3%（P=0.26）, 且局部或远处复发率、总生存期（overall survival, OS）均无显著差异。TAILORx试验进一步评估了年龄对化疗获益的影响, 结果表明≤ 50岁患者接受化疗可降低远处复发率（RS 16~20分：1.6%; RS 21~25分：6.5%）, 但OS与单独内分泌治疗组相似。因此, TAILORx证实85%的EBC患者可以免除辅助化疗, 特别是年龄> 50岁且RS≤ 25分或年龄≤ 50岁但RS≤ 15分的患者^[4]。

晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的研究进展在于细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase, CDK4/6）抑制剂相关研究对临床实践的改变。2018年三版NCCN（National Comprehensive Cancer Network）乳腺癌指南均有关于CDK4/6抑制剂的更新, 而且推荐级别和方案选择不断增加。目前已有的三个CDK4/6抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）或氟维司群（Fulvestrant, FUL）已成为HR阳性/HER2阴性局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer, LABC）或MBC患者的一线/二线优选治疗方法。CDK4/6抑制剂联合AI已较为成熟, 指南新增的CDK4/6抑制剂联合FUL的理论基础主要基于PALOMA-3和MONALEESA-3两项研究。2018年《N Engl J Med》更新了PALOMA-3的最新研究结果, 这项Ⅲ 期临床研究比较了Palbociclib联合FUL和安慰剂联合FUL治疗在内分泌治疗进展后的HR阳性/HER2阴性MBC患者中的疗效。结果表明Palbociclib联合FUL可显著提高患者的OS（34.9个月 vs. 28个月, 风险比=0.81, P< 0.009）, 特别是对既往内分泌治疗敏感的患者更为明显（39.7个月vs. 29.7个月, 风险比=0.72）^[5]。2018年8月6日, Palbociclib获得中国国家药品监督管理局批准进入国内市场, 成为了国内首个CDK4/6抑制剂。MONALEESA-3研究主要侧重于证实Ribociclib联合FUL的疗效, 该研究表明, 与单用FUL相比, 联合Ribociclib可显著延长患者的PFS（20.5个月 vs. 12.8个月, 风险比=0.593, P< 0.001）^[6]。因此除了联合AI, CDK4/6抑制剂联合FUL也获得较多临床研究证实, 是HR阳性/HER2阴性LABC/MBC患者的又一选择。

目前绝大多数研究的适用人群都是绝经后乳腺癌患者, 仅有MONALEESA-7是专门研究CDK4/6抑制剂在绝经前MBC患者疗效的。该研究证实相比于单独内分泌治疗, Ribociclib联合AI或他莫昔芬（Tamoxifen, TAM）和戈舍瑞林作为晚期一线治疗, 可明显延长乳腺癌患者的PFS（23.8个月vs. 13.0个月, 风险比=0.55, P< 0.000 1）。由于考虑到联合方案可能导致QT间期延长, 患者接受Ribociclib、HER2靶向治疗和放化疗期间均需定期检测心电图和电解质。安全性分析表明, Ribociclib组比安慰剂组发生率高, 主要为1~2级不良反应, 且不引起临床症状或心律失常。但由于TAM组比AI组更容易发生QT间期延长, 基于此目前最新版的NCCN指南已不再推荐Ribociclib联合TAM作为该类患者内分泌治疗的选择方案^[7]。

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）是一类高侵袭性乳腺癌, 因HR和HER2阴性而无法从内分泌治疗和抗HER2靶向治疗中获益, 因此TNBC患者复发、转移和病死率较高。新型靶向药物是TNBC乳腺癌治疗的突破口, 包括以程序性死亡受体1（programmed death 1, PD1）和程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）为靶点的免疫治疗和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase, PARP）抑制剂。

2018年免疫治疗联合化疗在TNBC的治疗中取得了可喜的成绩。化疗不仅具有细胞毒性作用, 还能够通过释放细胞因子来诱导机体产生免疫反应, 从而与免疫治疗协同发挥最大的疗效。在2018 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上报道了一项探索紫杉醇+蒽环类化疗基础上联合PD-L1拮抗剂Durvalumab在TNBC新辅助治疗疗效的Ⅱ 期临床研究（GeparNuevo） 。该研究共纳入174例TNBC患者, 在病理活检确诊后试验组和对照组分别接受Durvalumab治疗和安慰剂治疗, 持续2周后行空心针活检, 通过两次活检标本可获得靶向治疗前后肿瘤标志物的状态。第二次活检后试验组和对照组再分别接受Durvalumab+白蛋白紫杉醇和安慰剂+白蛋白紫杉醇治疗, 维持12周达到临床缓解后, 再接受表柔比星+环磷酰胺（EC）+Durvalumab和EC+安慰剂治疗, 维持8周后行手术治疗。结果表明, 与对照组相比, 加用Durvalumab的试验组可使TNBC患者病理完全缓解率（ypT0N0）提高10%（43.2% vs. 53.4%, P=0.28, 优势比=1.53）^[8]。

2018年11月发表在《N Engl J Med》的IMpassion130研究探索另一种PD-L1拮抗剂Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇在TNBC晚期一线治疗中的疗效。该研究共纳入902例患者, 12.9个月随访结果显示, 与单用白蛋白紫杉醇化疗相比, Atezolizumab联合方案可显著提高TNBC患者的PFS（5.5个月 vs. 7.2个月, 风险比=0.8, P=0.002）, 特别在PD-L1阳性的亚组疗效更为明显（5.0个月 vs. 7.5个月, 风险比=0.62, P< 0.001）。但目前尚未发现联合Atezolizumab可使患者OS获益, 有待更长随访时间的研究加以证实^[9]。

作为目前最有前景的新型抗癌药物之一, PARP抑制剂在乳腺癌治疗中也取得了令人惊喜的疗效, 目前Olaparib及Talazoparib均被纳入了HER2阴性且胚系BRCA1/2突变的MBC患者单药优选推荐方案。最新的BrighTNess研究主要以TNBC为目标人群探索了Veliparib联合卡铂的疗效。既往已有研究表明, 在TNBC患者常规新辅助化疗中应用卡铂可显著提高患者的病理完全缓解率。BrighTNess研究共纳入634例Ⅱ ~Ⅲ 期可手术的TNBC患者, 按2∶ 1∶ 1分别纳入到三个治疗组：紫杉醇+卡铂+Veliparib组、紫杉醇+卡铂组以及紫杉醇组。所有治疗组完成第一阶段新辅助治疗后, 均接受序贯4周期多柔比星联合环磷酰胺治疗。2年随访结果表明, 卡铂+Veliparib可以提高紫杉醇组患者的病理完全缓解率（31% vs. 53%, P< 0.000 1）, 但是Veliparib并未提高卡铂+紫杉醇组的病理完全缓解率（58% vs. 53%, P=0.36）。在BRCA突变的患者中也没有看到Veliparib的优势。换言之, 乳腺癌新辅助治疗加不加卡铂可能很重要, 加不加Veliparib可能并不重要。安全性分析表明, 治疗组主要不良反应为骨髓抑制, 三组不良反应发生率相当, Veliparib并不会有额外的不良反应。因此, 不同PARP抑制剂的疗效可能存在差异, Veliparib在临床的使用价值需要更多更大样本量的临床试验予以证实^[10]。