索拉非尼是目前指南推荐的治疗HCC有效的靶向药物, 是晚期肝癌[巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer, BCLC）分期 C期]的一线治疗药物, 而TACE对于不可切除HCC的疗效也得到了广泛认可, TACE和索拉非尼均可延长不可切除HCC患者的生存时间^[2], 如何将二者联合进一步提高中晚期HCC患者的疗效是目前研究的热点。

来自日本的Kudo等在2018年GICS （Gastrointestinal Cancers Symposium, 胃肠癌研讨会）上公布了TACTICS研究（NCT01217034）的结果, 即单独TACE对比 TACE联合索拉非尼治疗肝癌患者的随机、开放、多中心、Ⅱ 期临床试验的数据^[3]。该试验将Child-Pugh评分≤ 7、ECOG评分0~1, 无血管侵犯、无肝外扩散、病灶大小≤ 10 cm且数量≤ 10、器官功能正常的不可切除HCC患者按 1∶ 1比例随机分配至单用TACE（T）组或TACE联合索拉非尼（TS）组, 按机构、是否符合Milan标准以及既往TACE治疗次数（0或1~2）进行分层。在TS组中, 在TACE之前索拉非尼400 mg每天一次预处理2~3周, 在TACE疗程期间常规给予索拉非尼800 mg, 每天一次直到TTUP（time to untreatable progression, 至无法治疗进展时间）, 即因肝功能恶化至Child-Pugh C级或出现血管侵犯/肝外转移等不可治疗的疾病进展, 而无法继续给予TACE治疗的时间; 和/或满足日本肝癌协会定义的TACE治疗失败或难治的定义。研究的主要终点指标是无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。该试验中的无进展生存事件被定义为死亡或TTUP的时间。次要终点指标是进展时间和安全性。

该试验在日本的33个机构中进行, 共156名患者被随机分配到T组（n=76）或TS组（n=80）。 T组和TS组的中位PFS分别为13.5个月和25.2个月[风险比（hazard ratio), HR=0.59, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.41~0.87, P=0.006）]; OS没有达到。T组和TS组的中位至疾病进展时间（time to progression, TTP）分别为13.5个月和24.1个月（HR=0.56, 95%CI 0.38~0.83, P=0.004）。T组和TS组的中位TTUP分别为20.6个月和26.7个月（HR=0.57, 95%CI 0.35~0.92, P=0.02）。没有出现新的不良反应。

以上研究结果表明, 与单独TACE治疗相比, TACE联合索拉非尼治疗可显著延长PFS、TTP及TTUP, 其结果是令人欣喜的, 同时也让我们期待最终OS的结果。与以往的TACE联合治疗试验^[4]有所不同的是, 该试验使用了新的研究终点指标TTUP, 该试验认为新发肝内病灶不应被视为疾病进展而中断研究, 为今后的联合治疗研究提供了可参考的研究终点指标。此试验中入组的患者97.5%为早中期肝癌（其中BCLC A期30%, BCLC B期67.5%）, 试验研究表明TACE联合索拉非尼能改善临床结局, 中期患者在TACE治疗的基础上早期联合索拉非尼能获益, 迄今为止, 肝癌的靶向治疗仅限于BCLC C期的患者, 这一研究的结果预示着未来肝癌靶向治疗适应证还可以前移, 不过由于该研究仅限在日本完成, 进一步国际性、多中心、前瞻性的随机对照试验是必要的。

TACE常用于治疗不可切除的HCC。然而, TACE失败的指征和定义, 目前还没有全球公认的共识。重新评估失败后继续给予TACE的风险/获益至关重要, 因为它可能会延迟或阻碍患者接受后续的治疗。在2018年美国临床肿瘤学会 （American Society of Clinical Oncology, ASCO）大会上, 来自奥地利的团队公布了TACE治疗HCC患者的全球OPTIMIS研究的最终分析结果^[5]。

OPTIMIS是一项国际前瞻性观察性研究, 纳入了共1 650例给予TACE治疗的不可切除中晚期HCC患者。其中BCLC C期529例（32%）, 肝外扩散118例（7%）, 门静脉血栓形成123例（7%）。在后期随访中, 尽管不符合指南规定的TACE标准, 636名（39％）患者接受了TACE。第一次TACE后, 在评估的肝脏参数中, 出现慢性肝功能恶化[TACE后30~90天常见不良反应事件评价（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）等级恶化]的患者比例在11%~29%之间。第一次TACE（n=1 650）的完全缓解率和部分缓解率分别为14%和26%, 以后逐次下降, 第二次分别为10%和16%（n=1 002）, 第三次分别为10%和15%（n=580）, 第四次分别为8%和17%（n=338）。随着TACE次数增加, 疾病进展率递增, 分别为18%、21%、25%和27%。在研究期间, 总共有507例（31%）患者转变为不合格TACE标准。在507例患者中, 47例（9%）在TACE不合格时给予索拉非尼治疗, 460例（91％）在后期给予索拉非尼或不予索拉非尼治疗, 而这2个队列之间观察到严重的不平衡。

长期以来, TACE治疗进展后缺乏很好的替代疗法或补救疗法, 所以关于“ TACE失败” 后的研究显得几乎毫无意义。随着分子靶向药物在HCC治疗中取得的突破性进展, 分子靶向治疗不仅仅成为了TACE治疗的最好搭档, 也为晚期HCC患者的治疗提供了更多选择。从OPTIMIS研究结果可以看出, 真实世界TACE的使用与临床治疗指南有一定偏离, 晚期肝癌患者在多次TACE治疗后并无明显获益, 临床上对于TACE治疗的选择及TACE治疗后的进展/失败后治疗选择仍无统一的规范, 关于TACE失败的指征和定义的研究亟待明确, 以便更有效地优化晚期HCC及TACE治疗后进展/失败患者的治疗模式。

探索肝癌早期复发转移的标志物一直是基础研究的热点, 目前仍缺乏有效的早期预测HCC复发的监测方法, 基于血清学检查（包括甲胎蛋白）和影像学（超声、CT、MRI等）的监测方法在早期复发或转移方面还不尽如人意。近年研究发现, 液体活检可捕获到进入血液的其它细胞或DNA, 在辅助疾病的诊断和筛查及预测肿瘤的复发和转移方面有一定的临床价值, 其中包括循环游离DNA（circulating free DNA, cfDNA）的分支循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）和外泌体（exosome）等的检测^[6]。

2018年ASCO大会上报道了一项应用血浆cfDNA检测TACE治疗后HCC患者早期复发的研究数据^[7], 该研究共纳入41例HCC患者, 根据肿瘤病灶数目将患者分为两组：单病变组（S）和多病变组（M）。同时进行血浆cfDNA的定期评估以及影像学检查、实验室检测（包括甲胎蛋白）以监测TACE治疗后HCC患者的动态反应。对肿瘤组织DNA和匹配cfDNA与覆盖1 086个基因的外显子区域1.15M大小的小组进行富集。在Illumina X10平台上进行二代测序时, 捕获的测序数据使用生物平台上进行二代测序时, 捕获的测序数据使用生物信息学分析进一步处理以确定变异。研究发现, 血浆cfDNA的突变谱与肿瘤组织DNA的突变谱相一致。其中使用7个基因（CTNNB1、PIK3CA、MET、EGFR、FBXMW7、TP53和ERBB2）的突变负荷可将M组与S组区分开来。另外, 10个基因（NRAS、BRAF、PIK3CA、KRAS、ARID1A、AXIN1、ARID2、TERT、TP53和CTNNB1）的血浆cfDNA突变负荷能在CT成像和甲胎蛋白变化之前提示复发。

该试验表明, 肿瘤病变数目与cfDNA中的基因突变负荷是相关的, 上述10个基因的高突变负荷状态可能与HCC患者的复发相关, cfDNA可作为HCC患者TACE治疗的潜在监测工具。遗憾的是, 我们仅能看到摘要, 许多内容我们仍无法了解, 无法判断研究者如何定义TACE治疗后复发, 也未能就治疗前后的cfDNA进行比较, 这也是此方面研究内容需要补充完善的。液体活检是近年来肿瘤治疗研究的热点, 而在肝恶性肿瘤中的研究尚且不多, 对于肝癌治疗后准确找到与复发相关的预测因子或风险因素是很有临床意义的, 在此方面仍有许多值得探究之处。