2018年欧洲临床肿瘤学会（European Society for Medical Oncology, ESMO)大会公布了CTONG 1103研究的数据^[2]。研究自2011年12月至2017年12月入组患者结束, 历时6年时间, 从17个研究中心共筛选386例Ⅲ A-N2期NSCLC患者, 最终入组患者72例, 随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼（42天新辅助+1年辅助治疗, E组）和新辅助/辅助吉西他滨+顺铂（2周期新辅助+2周期辅助治疗, GC组）, 诱导治疗后接受手术, 主要研究终点指标是客观有效率（objective response rate, ORR）。主要病理缓解（major pathological response, MPR）定义为组织中肿瘤细胞含量≤ 10%。两组受试者基线临床特征均衡。结果显示E组相比GC组具有更好的疗效反应（ORR 54.1% vs. 34.3%, P=0.092）, 更长的无进展生存期[（progression-free survival, PFS）, 21.5个月 vs. 11.9个月, P=0.003], 总生存期（overall survival, OS）数据尚不成熟。E组和GC组手术切除率分别为83.8%（31/37）和68.6%（24/35）, 淋巴结降期率分别为13% 和4.2%, MPR分别为10.7% （3/28）和0% （0/22）。E组患者3~4级不良反应发生率远低于GC组（0% vs. 29.4%）。

尽管研究的主要终点指标ORR没有达到统计学意义的差异, 但E组的PFS、MPR、手术切除率、淋巴结降期率等指标全面优于GC组。这项研究提出了这样的概念：对于具有EGFR突变的可切除Ⅲ A-N2期NSCLC患者, 新辅助靶向治疗效果优于新辅助化疗。但是, 另一方面, 新辅助靶向治疗和辅助靶向治疗究竟如何选择?如果非常有把握进行手术, 推荐术后靶向治疗; 但如果手术风险很大, 更推荐术前靶向治疗。希望未来能够开展更大型的Ⅲ 期临床研究进一步确证这一概念。

2018年5月《N Engl J Med》发表了一项程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）单抗用于新辅助治疗的单臂临床研究^[3]。试验共入组21名可切除Ⅰ ~Ⅲ A期NSCLC患者, 术前接受2次PD-1单抗（Nivolumab 3 mg/kg, Q2W）治疗, 在第一次治疗4周后接受手术, 主要研究终点是安全性和可行性。结果显示术前PD-1抗体的使用, 不会导致手术时间拖延, 不良反应发生率23%。20例接受完全切除术的患者中, 2例术前实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor, RECIST）评价为部分缓解[有效率（response rate, RR）10%], 9例术后评价为MPR（45%）, 且病理缓解与免疫治疗前肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）显著相关, 与程序性死亡受体配体1 （programmed death ligand 1, PD-L1）表达水平无关。

相关研究还有：（1）NEOSTAR研究（Ⅱ 期研究）^[4], Nivolumab单药对比Nivolumab联合Ipilimumab用于可切除Ⅰ ~Ⅲ A期NSCLC患者新辅助治疗, 耐受性良好, 总体MPR达31%, RECIST评价RR=22%; （2）NADIM研究（单臂Ⅱ 期研究）^[5], Nivolumab联合化疗（紫杉醇+卡铂）用于可切除Ⅲ A期NSCLC患者新辅助治疗及术后Nivolumab单药辅助治疗, MPR高达80%, RECIST评价RR=70%; （3）LCMC3研究（单臂Ⅱ 期研究）^[6], Atezolizumab单药用于可切除Ⅰ B~Ⅲ B期NSCLC患者新辅助和辅助治疗, 排除EGFR突变或ALK融合患者后, MPR达22%, RECIST评价RR=7%。总体而言, 新辅助免疫治疗初见曙光, 能否成为标准治疗方案仍需Ⅲ 期临床研究的数据; RECIST评价RR与MPR的不一致性提示, 免疫治疗后获得的病理学缓解并没有在影像学上完全体现出来, MPR能否转化为生存获益仍有待验证。

PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ 期试验, 2017年ESMO大会上报道了该研究的前期数据, 患者在接受标准的含铂方案同步放化疗后使用PD-L1单抗Durvalumab维持治疗, 对比安慰剂组, 可延长PFS达11.2个月（16.8个月 vs. 5.6个月）^[7]。2018年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer, WCLC）公布了该研究的OS数据, 安慰剂组中位OS为28.7个月, Durvalumab组中位OS尚未达到, 与安慰剂相比, Durvalumab显著延长了OS[风险比（hazard ratio, HR）=0.68, 99.73%可信区间（confidence interval, CI）0.469~0.997, P=0.002 51]^[8]。亚组分析发现, 在PD-L1 肿瘤细胞（tumor cell, TC）≥ 1%的患者中, Durvalumab组相比安慰剂组有明显OS获益（HR=0.53, 95%CI 0.36~0.77）; 但在PD-L1 TC< 1%的患者中, Durvalumab组OS差于安慰剂组（HR=1.36, 95%CI 0.79~2.34）。PACIFIC研究的结果改变了局部晚期NSCLC的治疗策略。OS的显著改善为免疫治疗扩展到局部晚期NSCLC领域添加了确凿证据。PD-L1 TC≥ 1%可否作为免疫维持治疗的准入标准仍存在争议。

DETERRED是另一项针对局部晚期NSCLC的Ⅱ 期临床研究, 与PACIFIC研究不同的是, Atezolizumab治疗被提前至与同步放化疗同时开始^[9]。研究的主要终点是安全性和可行性。结果显示, 对照组和试验组3度以上不良反应发生率分别为60%（6/10）和57%（17/30）, 其中放射性肺炎发生率分别为30%（3/10, 均为2度）和10%（3/30, 2例2度, 1例3度）, 对照组中位OS为20.1个月, 试验组OS数据尚未成熟。同步放化疗与Atezolizumab治疗同时进行, 相比单纯同步放化疗后Atezolizumab维持治疗, 并没有增加不良反应, 疗效初见优势。

局部晚期NSCLC患者同步放化疗后免疫治疗维持已经成为目前的标准治疗方案, 能否将免疫治疗提前至放化疗期间仍需等待进一步的研究结果。值得注意的是, 全球范围内能够接受同步放化疗的局部晚期NSCLC患者不到40%, 大部分患者需要接受序贯放化疗, 目前针对同步/序贯放化疗后免疫治疗维持的临床研究已经开展, 有望在一两年内公布结果。

2018年7月《J Clin Oncol》在线发表了AURA3研究中中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移患者的亚组分析数据^[10]。在基线伴有CNS转移的T790M突变患者中, 相比化疗, 奥希替尼显示出更卓越的CNS疗效, 提高可评价集CNS ORR（70% vs. 31%, 比值比5.13, 95% CI 1.44~20.64, P=0.015）, 显著延长CNS PFS（11.7个月vs. 5.6个月, HR=0.32, 95%CI 0.15~0.69, P=0.004）。同期在《J Clin Oncol》上发表了姐妹篇FLAURA研究脑转移亚组的数据^[11]。相比于第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）, 奥希替尼表现出显著的CNS疗效, 可评价集CNS ORR分别为91%和68%（比值比4.6, 95%CI 0.9~34.9, P=0.066）; 对照组中位CNS PFS为13.9个月, 奥希替尼组中位PFS尚未达到, 显著降低CNS进展（HR=0.48, 95%CI 0.26~0.86, P=0.014）。以上两项研究坐实了奥希替尼治疗CNS转移的显著疗效。结合2017年发表的BRAIN 研究, 相比化疗或全脑放疗, 靶向治疗成为脑转移患者的首选^[12]。

Brigatinib的全球Ⅲ 期临床试验ALTA-1L研究中期分析数据发表在2018年9月《N Engl J Med》上, 证实与克唑替尼相比, 在初治的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中, Brigatinib显著降低疾病进展风险（12个月无进展生存率67% vs. 43%, HR=0.49, 95%CI 0.33~0.74）, ORR和颅内缓解率明显高于克唑替尼（71% vs. 60%, 78% vs. 29%）^[17]。Brigatinib表现出了优越的治疗效果, 但是在Alectinib成为ALK阳性患者标准一线治疗的今天, 选择克唑替尼作为研究对照成为了这一研究的短板。

ALESIA是以中国人群为主要研究对象的Alectinib对比克唑替尼治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的Ⅲ 期临床研究, 与全球ALEX研究结果一致, Alectinib的疗效显著优于克唑替尼^[18]。根据这一研究结果, 2018年8月12日Alectinib正式获得中国国家药品监督管理局上市批准。

2018年11月26日美国FDA批准Larotrectinib用于具有TRK基因融合的实体瘤患者, 轰动全球。这一项Ⅱ 期临床研究结果发表于《N Engl J Med》, 纳入55名TRK融合基因阳性的患者, 年龄跨度4个月到76岁, 涵盖包括肺癌在内的17个癌种, Larotrectinib的总体有效率高达75%, 中位随访时间9.4个月时仍有86%的患者继续接受治疗, 中位缓解时间及中位PFS尚未成熟, 3~4级不良反应发生率不超过5%^[19]。这一项研究创新性地提出了泛瘤种靶向治疗的新概念, Larotrectinib疗效卓越, 筛查TRK基因融合势在必行。