Yue DS, Xu SD, Wang Q, et al. Erlotinib versus Vinorelbine plus Cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage Ⅲ A EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （EVAN）： A randomised, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Respir Med, 2018, 6（11）： 863-873.

1b。

• 尽管辅助化疗可能使部分Ⅲ A期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者获得生存获益, 但更应探索耐受性优于辅助化疗的替代治疗, 在增加生存获益的同时减少治疗相关的毒性。这一目标在Ⅲ 期NSCLC中尤其重要, 因为Ⅲ 期NSCLC的预后较差, 对辅助治疗的选择几乎没有共识。

• 几种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）已被批准用于治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者。几项研究一致表明, 在EGFR突变阳性的NSCLC患者中, 与化疗相比, 一线使用厄洛替尼更显著地延长了无进展生存期。

• 很少有研究分析 EGFR TKI 是否适合作为中国中危或高危 NSCLC 患者完全切除后的辅助治疗手段。

比较厄洛替尼与化疗在中国 Ⅲ A期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效, 探讨厄洛替尼辅助治疗能否提高该类患者的2年无病生存率。

• 研究条件：中国14个城市的16个研究机构参加的临床研究（NCT01683175）。

• 研究时间：2012年9月8日至2015年5月21日纳入患者。

• 研究方法：多中心、非盲、前瞻性随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。

• 研究对象：

入组标准：18~75岁, 组织病理学或细胞学符合EGFR突变阳性的Ⅲ A期NSCLC（根据TNM分期第7版）, 在随机分组前6周内接受了肿瘤完全切除（R0）, 且之前未接受过任何抗癌治疗。只有通过基因检测确定的EGFR基因突变[外显子19框内缺失（19del）或21（Leu858Arg）点突变]的患者才符合条件。东部肿瘤协作组（ECOG）的体力状况（performance status, PS）评分0~1, 预期寿命至少12周, 有足够的血液、肝脏和肾脏功能。只有在满足国际肺癌研究协会标准的情况下, 切除才被认为是完全的（R0）：显微镜下证实切缘未见癌, 系统性淋巴结清扫或特定肺叶淋巴结清扫, 无包膜外淋巴结转移, 切除的最高纵隔淋巴结必须为阴性。

排除标准：既往使用其他靶向药物（如厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗或曲妥珠单抗）或化疗; 手术前后放疗; 胃肠道完整性或功能差; 手术中观察到淋巴结包膜外扩散或融合情况; 病理证实所有切除的淋巴结均有癌肿累及; 过去5年中既往恶性肿瘤病史（单独手术治愈的疾病除外, 无病间隔至少 5 年, 治愈的皮肤基底细胞癌或治愈的宫颈原位癌）; 眼部炎症; 存在可能影响研究结果的任何疾病或使用药物或增加治疗相关并发症的风险或导致研究药物的禁忌证; 不稳定的全身性疾病; 以及已知的对研究药物的超敏反应。

• 干预措施：符合条件的患者分组后, 接受2年厄洛替尼（150 mg, 每日1次, 口服）或4周期（每个周期21天）长春瑞滨（每个周期的第1和8天静脉注射25 mg/m²）加顺铂（每个周期的第1天静脉注射75 mg/m²）治疗。在治疗期间, 如果复发或出现不可耐受的毒性（根据研究者的评估）, 应停止治疗。在局部或远处疾病复发后, 按照中国NSCLC的常规治疗, 化疗组患者接受EGFR TKI标准治疗。研究流程见图1。

图1

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	图1 EVAN研究的流程图

• 评价指标：主要终点指标为2年无病生存率。次要终点指标包括中位无病生存期、总生存期和安全性。

2012年9月8日至2015年5月21日, 来自中国16个中心的102例患者入选, 随机分配接受厄洛替尼（n=51）治疗或化疗（n=51）。中位随访时间为33.0个月（四分位数间距 17.8~43.1个月）。厄洛替尼组2年无病生存率为81.4%（95%可信区间69.6%~93.1%）, 化疗组为44.6%（95%可信区间26.9%~62.4%）, 相对危险度1.823（95%可信区间 1.194~2.784, P=0.005 4）。两组的2年无病生存率差异为36.7%（95%可信区间15.5%~58.0%, P=0.000 7）。纳入安全性分析人群中, 厄洛替尼组50例患者中有29例（58%）、化疗组43例患者中有28例（65%）发生任何级别的不良事件。厄洛替尼组50例患者中有6例（12%）、化疗组43例患者中有11例（26%）发生3级或更严重的不良事件; 厄洛替尼组中最常见的不良反应是皮疹[50例患者中有2例（4%）], 化疗组（43例）中的不良事件为中性粒细胞计数下降 [7例（16%）]和骨髓抑制[4例（9%）]。没有报告与治疗有关的死亡。

与化疗相比, 厄洛替尼辅助治疗改善了EGFR突变阳性的Ⅲ A期NSCLC患者的2年无病生存率, 具有更好的耐受性。提示TKI作为EGFR突变阳性Ⅲ A期NSCLC的辅助治疗可能具有潜在的重要作用。

本世纪初, 靶向治疗药物EGFR TKI在晚期肺癌患者治疗中开始广泛应用, 几乎在同一时间, 2002年国外学者即设计并实施了EGFR TKI在肺癌辅助治疗的RCT（BR19研究）, 即TKI辅助治疗对比安慰剂。这是一个比较超前的研究设计, 因为在这个时间段里, 化疗的辅助治疗还没有写入NCCN指南。我们知道, 肺癌辅助化疗是继一系列Ⅲ 期临床研究结果（ IALT、JBR10和ANITA研究）为阳性以后, 于2003年写入NCCN指南的。之后2007年欧美学者设计并实施了另一项RCT（RADIANT研究）, 试验设计同样是肺癌术后TKI辅助对比安慰剂, 但该试验允许肺癌术后先给予化疗。该项研究中Ⅰ B期患者术后直接进入随机分组, 而Ⅱ ~Ⅲ A期患者辅助化疗后进入随机分组。BR19和RADIANT研究均未达到主要终点, 两项试验的结果分别于2013年和2015年发表在《J Clin Oncol》上, 至此, TKI辅助治疗遭遇了滑铁卢。

我国学者认真分析了两个RCT失败的原因, 认为上述两个研究中术前均未检测患者的EGFR突变情况, 同时早期（Ⅰ B期）患者入组过多, 以上原因可能是研究失败的主要原因。因此, 中国及日本学者提出了新的研究方案, 即针对Ⅱ ~Ⅲ A期EGFR突变患者, 开展辅助TKI直接对比辅助化疗的RCT方案（ADJUVANT和EVAN研究）。这种方案与以往的研究最大区别是放弃Ⅰ B期患者, 只选择EGFR阳性患者, 同时试验组术后不给予化疗, 而这与欧美学者的观念存在较大分歧。欧美学者当时认为术后化疗可以提高5%的5年生存率, 试验组应该先化疗再予TKI的治疗策略, 这种认识延续到后期奥西替尼的肺癌辅助治疗ADAURA的临床试验设计中, 而近期, 欧美学者受到我们中国ADJUVANT和EVAN研究结论的影响, 已经接受了中国的TKI直接对比化疗的思路。

EVAN研究由我国天津市肿瘤医院王长利教授牵头, 是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ 期临床研究, 旨在比较厄洛替尼对比长春瑞滨联合顺铂方案辅助治疗对Ⅲ A期NSCLC完全切除术（R0）后患者的疗效和安全性。此研究的先期数据令人瞩目, 并于2018年11月发表在《Lancet Respir Med》杂志上。该项研究提示：意向性治疗人群中, 厄洛替尼治疗组的2年无病生存率显著提高：厄洛替尼组为81.4%, 长春瑞滨联合顺铂化疗组为44.6%, P=0.005 4。3年无病生存率继续保持相似的趋势（54.2% vs. 19.8%, P=0.046 0）。 厄洛替尼组与长春瑞滨联合顺铂组相比, 无病生存期显著延长, 中位无病生存期分别为42.4个月 和21.2个月, HR=0.327, P=0.001 6。

EVAN研究和ADJUVANT研究的相似之处在于, 均选择肺癌EGFR突变的患者, TKI直接对比化疗, 未纳入早期（Ⅰ B期）患者。而不同之处在于EVAN研究是Ⅱ 期临床研究, ADJUVANT为Ⅲ 期临床研究, 同时, EVAN研究对手术完全切除的淋巴结清扫范围定义严格, 淋巴结清扫站数不够、最高组淋巴结为阳性的均为排除标准之一。在实际研究中, 可能选择了更多的单站淋巴结转移的患者, 这一点是EVAN研究意向性治疗人群数据略优于ADJUVANT研究的可能原因。

目前EVAN研究和ADJUVANT研究的结果, 已经改写了中国临床肿瘤学会专家指南, 即EGFR 突变阳性的Ⅲ A期NSCLC肺癌辅助治疗, 可以选用单药TKI, 推荐级别是Ⅰ B级。而日本的类似研究正在进行中。随着研究的深入, TKI辅助治疗的证据级别、适应群体将会继续改变, 包括TKI联合化疗的肺癌新辅助治疗在肺癌综合治疗中的地位也将可能得到确认, 对此, 让我们拭目以待。