引用本文
谌雅雨, 谈晓露, 张兴安. 靶控输注与恒速输注丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉效果和安全性对比的系统评价. 循证医学, 2019,19(1): 47-55.
CHEN Ya-yu, TAN Xiao-lu, ZHANG Xing-an. Efficacy and Safety of Target Controlled Infusion（TCI） Compared to Manually Controlled Infusion（MCI） with Propofol and Remifentanil for Total Intravenous Anesthesia： A Systematic Review. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(1): 47-55.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.01.013
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靶控输注与恒速输注丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉效果和安全性对比的系统评价
谌雅雨, 谈晓露, 张兴安
南方医科大学附属南部战区总医院麻醉科, 广州 510010
通讯作者: 张兴安,Tel：020-88653504; E-mail：zhangxingan01@163.com
作者简介: 谌雅雨（1993-）,女,江西宜春人,硕士研究生,从事静脉麻醉学研究。

基金项目:基金项目:广东省科技计划资助项目（2013B090500113）
摘要

目的 系统评价对比靶控输注与恒速输注丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉的效果和安全性。方法 计算机检索Cochrane图书馆、Cochrane协作网麻醉专业协作组数据库、MEDLINE、EMBASE、PubMed、中国知网、维普和万方数据库中关于靶控输注与恒速输注丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉的临床随机对照研究,检索时限截止至2018年5月。由2位评价者独立选择文献、提取资料和评估方法学质量后,采用RevMan 5.3软件进行统计学处理。结果 纳入16项研究,合计1 131例患者。Meta分析结果显示：与传统恒速输注丙泊酚复合瑞芬太尼组相比,靶控输注组诱导期平均动脉压波动更平稳（均数差=6.81,95%可信区间1.54~12.07, P=0.01）;靶控组苏醒时间（均数差=-2.32,95%可信区间-4.17~-0.48, P=0.01）、自主呼吸恢复时间（均数差=-1.44,95%可信区间-2.86~-0.02, P=0.05）和拔管时间（均数差=-2.41,95%可信区间-4.62~-0.19, P=0.03）均明显缩短;同时,靶控组可明显减少丙泊酚用量（均数差=-48.83,95%可信区间-87.80~-9.86, P=0.01）以及瑞芬太尼用量（均数差=-116.62,95%可信区间-218.95~-14.29, P=0.03）,降低呼吸抑制的发生率（相对危险度=0.35,95%可信区间0.14~0.84, P=0.02）,差异均具有统计学意义;但两组间术中知晓、低血压、心动过缓、术后恶心呕吐、躁动的发生率差异无统计学意义。结论 与恒速输注相比较,靶控输注丙泊酚复合瑞芬太尼可维持诱导期血流动力学稳定,明显缩短麻醉恢复时间,减少麻醉药物用量及费用,降低呼吸抑制发生率。

关键词: 靶控输注; 恒速输注; 丙泊酚; 瑞芬太尼; 系统评价
中图分类号:R614.2+4 文献标志码:A 收稿日期: 2018-06-21
Efficacy and Safety of Target Controlled Infusion（TCI） Compared to Manually Controlled Infusion（MCI） with Propofol and Remifentanil for Total Intravenous Anesthesia： A Systematic Review
CHEN Ya-yu, TAN Xiao-lu, ZHANG Xing-an
Department of Anesthesiology, General Hospital of Southern Theatre Command, Southern Medical University, Guangzhou 510010, China
Abstract

Objecive To systematically evaluate the efficacy and safety of target controlled infusion（TCI） compared to manually controlled infusion（MCI） with Propofol and Remifentanil for total intravenous anesthesia.Methods Databases including the Cochrane library, the database of the Cochrane anesthesia group,MEDLINE, EMBASE, PubMed, CNKI, VIP and Wanfang data were electronically searched from inception to May 2018 to collect the randomized controlled trials（RCTs） related to the efficacy and safety of TCI compared to MCI with Propofol and Remifentanil for total intravenous anesthesia. Two reviewers independently secreened literature, extracted data,and assessed the risk of bias of included studies. Then statistical analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results A total of sixteen RCTs were included, involving 1 131 patients. The results of meta-analyses showed that： Compared with the MCI group, the mean arterial pressure changes during induction period （MD=6.81,95%CI 1.54~12.07, P=0.01）was more stable in the TCI group; The emergence time （MD=-2.32, 95%CI -4.17~-0.48, P=0.01）, spontaneous breathing recovery time （MD=-1.44, 95%CI -2.86~-0.02, P=0.05） and extubation time （MD=-2.41, 95%CI -4.62~-0.19, P=0.03） were significant shorter in the TCI group. The TCI group significantly reduced Propofol dosage （MD=-48.83, 95%CI -87.80~-9.86, P=0.01） and Remifentanil dosage （MD=-116.62,95%CI -218.95~-14.29, P=0.03）, at last, the TCI group decreased the occurrence rate of respiratory depression（RR=0.35,95%CI 0.14~0.84, P=0.02）, but there was no statistically significant difference in the intraoperative awareness,hypotension,bradycardia,restlessnes,nausea and vomiting between the two groups.Conclusion Compared with the MCI group, the TCI group can maintain hemodynamic stability during induction, significantly shorten the recovery time of anesthesia, reduce the dosage of anesthetic drugs, and reduce the incidence of respiratory depression.

Key words: target controlled infusion; manually controlled infusion; Propofol; Remifentanil; systematic review

全凭静脉麻醉具有起效快、性能强、无空气污染、苏醒质量好等优点[1, 2], 已被广泛应用于临床麻醉中, 其给药方式常用恒速输注（manually controlled infusion, MCI）和靶控输注（target controlled infusion, TCI）。丙泊酚和瑞芬太尼具有起效迅速、无明显蓄积效应、可控性强等特点, 常复合应用于MCI或TCI全凭静脉麻醉中, 二者复合应用不仅可提供满意的镇静、镇痛效果, 而且药效学上呈协同相加作用, 即丙泊酚可增强瑞芬太尼的镇痛效果, 同时瑞芬太尼可增强丙泊酚的镇静效果。国内外已有较多报道关于TCI与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉的临床研究, 多数研究认为TCI丙泊酚复合瑞芬太尼的麻醉恢复质量以及不良反应发生情况优于MCI, 但在麻醉深度和血流动力学方面研究结果不一致, 且没有系统的研究加以评价。本研究通过对TCI与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）进行系统性分析, 客观评估其有效性和安全性, 为临床麻醉应用提供参考。

1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准1.1.1 研究类型

RCT, 无论是否采用盲法, 限中文和英文文献。

1.1.2 研究对象

年龄≥ 14周岁行全身麻醉, 美国麻醉师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）分级为Ⅰ ~Ⅱ 级, 并签署麻醉知情同意书, 手术及操作类型不限。

1.1.3 干预措施

试验组（设为T组）为TCI（血浆或效应室浓度）丙泊酚复合瑞芬太尼; 对照组（设为M组）为MCI丙泊酚复合瑞芬太尼。

1.1.4 结局指标

①麻醉效果评价[脑电双频谱指数监测值（bispectral idex, BIS）及血流动力学变化]; ②苏醒时间（从手术结束停止丙泊酚和瑞芬太尼输注至患者呼之能睁眼的时间）; ③呼吸恢复时间（从手术结束停止丙泊酚和瑞芬太尼输注至患者恢复自主呼吸的时间）; ④拔管时间（从手术结束停止丙泊酚和瑞芬太尼输注至拔除气管导管的时间）; ⑤瑞芬太尼以及丙泊酚的总用量及麻醉费用; ⑥麻醉相关不良反应（低血压、心动过缓、呼吸抑制、术中知晓以及术后恶心呕吐、躁动等）。

1.1.5 排除标准

（1）年龄< 14周岁或伴有严重心血管、肝肾功能、神经系统疾病患者等不符合纳入标准的研究; （2）文献质量过低或文献无法找到全文; （3）重复发表文献; （4）原始数据缺失, 在联系原文作者未能获取的情况下, 进一步使用digital software对图片进行原始数据的提取, 仍不能获取数据的研究。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、Cochrane协作网麻醉专业协作组数据库、MEDLINE、EMBASE、PubMed、中国知网、维普和万方数据库, 收集TCI与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉的RCT, 检索时限截至2018年5月, 检索语言限中英文。采用主题词、关键词进行检索。中文检索词包括：靶控输注、开环靶控输注、闭环靶控输注、恒速输注、传统输注、丙泊酚、二异丙酚、2, 6二异丙基苯酚、普鲁泊福、得普利麻、乐维静、（盐酸）瑞芬太尼、雷米芬太尼、瑞捷、瑞米芬太尼、随机对照试验等; 英文检索词包括：target controlled infusion、computer controlled infusion、diprifusor、propofol、diprivan、propovan、remifentanil、remifentanil hydrochloride、ultiva、diprifusor、manually controlled infusion、conventional controlled infusion、randomized clinical trials等, 运用逻辑符、通配符等制定检索式。

并采用Google Scholar、Medical Matrix等搜索引擎查找相关的文献, 追查已纳入文献的参考文献, 与本领域的专家和通讯作者等联系, 以获取以上检索未发现的相关文献。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究者独立阅读所获文献的题目和摘要, 在排除明显不符合纳入标准的试验后, 对可能符合纳入标准的试验阅读全文, 以确定是否符合纳入标准。2名研究者交叉核对纳入试验的结果, 对有分歧而难以确定其能否纳入的试验通过讨论或由第3名研究者决定其是否纳入。缺乏的资料通过电话或信件与作者联系获取, 如仍未能获取, 则采用digital software对图片进行原始数据的提取。

提取资料主要包括： （1）一般信息, 如文献题目、第一作者、发表时间、原始文献出处等; （2）研究特征, 包括各组样本量、年龄、体质量、性别、手术类型、手术或麻醉时间、输注设备以及干预措施及药代动力学模型等; （3） 结局指标, 包括麻醉效果、苏醒时间、呼吸恢复时间、拔管时间、瑞芬太尼以及丙泊酚的总用量及麻醉费用、不良反应等。

1.4 质量评价

采用Cochrane系统评价员手册 5.1.0 的偏倚风险评估工具对纳入研究的方法学质量进行评价。偏倚风险评价条目包括：①随机方法是否正确; ②是否实施分配方案隐藏; ③是否采用盲法; ④是否存在缺失数据所致偏倚; ⑤是否存在选择性报道所致偏倚; ⑥是否存在其他类型的偏倚。将每条质量标准按达到情况划分为“ 是” （低度偏倚）、“ 否” （高度偏倚）或“ 不清楚” （缺乏相关信息或偏倚情况）。

1.5 统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计学分析。计数资料以相对危险度（relative risk, RR）及其 95% 可信区间（confidence interval, CI） 表示, 计量资料以均数差（mean difference, MD）及其95%CI 表示。 采用χ 2检验进行统计学异质性分析, 采用I2统计量检验估计异质性大小。 若异质性差异无统计学意义（P> 0.10, I2≤ 50%, 当两者冲突时以 P值为主要判定指标）, 选用固定效应模型进行分析; 若差异有统计学意义 （P≤ 0.10, I2> 50%）, 分析其异质性来源, 对可能导致异质性的因素进行亚组分析, 若研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时, 可采用随机效应模型进行Meta分析。 如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时, 采用描述性分析。

2 结 果
2.1 文献检索结果

根据上述检索策略, 初检获得相关文献489篇, 阅读文题和摘要, 去除非原始研究、重复文章、观察性研究文献, 初筛后剩余36篇, 阅读全文, 去除试验组或对照组研究干预措施与纳入标准不符的文献, 复筛后获得19 篇, 进一步排除3篇出现明显的数据错误和无法计算出相应效应指标的文献后, 最终纳入定量分析的随机对照研究共16篇[3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18], 其中4篇为英文文献[5, 6, 7, 8], 共纳入1 133例患者, 其中靶控组572例、恒速组561例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入研究的基本特征见表1。纳入的16项研究中, 3项研究[3, 5, 6]采取随机数字表, 其余研究仅提及随机, 所有研究未描述是否采用分配隐藏及盲法, 结局数据完整性好, 所有文献均不清楚是否有选择性报告偏倚, 其他偏倚来源不清楚, 各项研究的方法学质量评价见表2。

表1 纳入研究的基本特征
表2 纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta 分析结果2.3.1 麻醉效果

BIS 值变化：两组BIS 值变化差异无统计学意义，见表3。血流动力学变化：①平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）改变：2项研究[4, 10]，包括136例患者，比较了诱导后MAP的改变，各项研究结果间无统计学异质性（P=0.38，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，MCI组诱导后MAP 上升明显高于TCI 组，差异有统计学意义（MD=6.81，95%CI 1.54~12.07，P=0.01）；其余各时间点MAP改变差异均无统计学意义。②各时间点心率（heart rate，HR）、收缩压（systolic bloodpressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）的变化差异均无统计学意义，见表3。

表3 纳入研究的方法学质量评价
2.3.2 麻醉恢复时间

①12项研究[3, 4, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18], 包括886例患者, 比较了苏醒时间, 各项研究结果间存在统计学异质性（P< 0.000 01, I2=96%）, 采用随机效应模型进行分析。 Meta分析结果显示, TCI组患者苏醒时间短于MCI组, 差异有统计学意义（MD=-2.32, 95%CI -4.17~ -0.48, P=0.01）, 见图2。②5项研究[7, 12, 14, 16, 17], 包括326例患者, 比较了自主呼吸恢复时间, 各项研究结果间存在统计学异质性（P=0.000 6, I2=79%）, 采用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示, TCI组患者自主呼吸恢复时间短于MCI组, 差异有统计学意义（MD=-1.44, 95%CI -2.86~ -0.02, P=0.05）, 见图3。③10项研究[3, 5, 7, 9, 12, 13, 14, 16, 17, 18], 包括747例患者, 比较了拔管时间, 各项研究结果间存在统计学异质性（P< 0.000 01, I2=95% ）, 采用随机效应模型进行分析。 Meta分析结果显示, TCI组患者拔管时间短于MCI组, 差异有统计学意义（MD=-2.41, 95%CI -4.62~-0.19, P=0.03）, 见图4。

图2 两组患者术后苏醒时间的Meta分析

图3 两组患者术后自主呼吸恢复时间的Meta分析

图4 两组患者术后拔管时间的Meta分析

2.3.3 术中麻醉药物用量及费用

①9项研究[3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 16, 18], 包括686例患者, 比较了丙泊酚用量, 各项研究结果间存在统计学异质性 （P< 0.000 01, I2=96%）, 采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示, TCI组丙泊酚用量少于MCI组, 差异有统计学意义（MD=-48.83, 95%CI -87.80~-9.86, P=0.01）, 见图5。同时比较了瑞芬太尼用量, 各项研究结果间存在统计学异质性 （P< 0.000 1, I2=99%）, 采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示, TCI组瑞芬太尼用量少于MCI组, 差异有统计学意义（MD=-116.62, 95%CI -218.95~-14.29, P=0.03）, 见图6。②1项研究[5]比较了静脉麻醉药物费用（丙泊酚和瑞芬太尼）、每分钟麻醉总费用, 结果显示, MCI组高于MCI组[（35.35± 6.53） $ vs. （29.09± 7.8） $ 、（0.57± 0.10） $ vs. （0.45± 0.08） $ ], 两组间差异有统计学意义（P< 0.05 ）。

图5 两组患者丙泊酚总用量的Meta分析

图6 两组患者瑞芬太尼总用量的Meta分析

2.3.4 麻醉相关不良反应

2项研究[11, 12]比较了呼吸抑制发生率, 各研究结果间无统计学异质性（P=0.61, I2=0%）, 采用固定效应模型。Meta分析结果显示, MCI组呼吸抑制发生率高于TCI组, 差异有统计学意义（RR=0.35, 95%CI 0.14~0.84, P=0.02）; 2项研究[12, 17]比较了低血压发生率（RR=0.25, 95%CI 0.06~1.12, P=0.07）, 2项研究[12, 17]比较了心动过缓发生率（RR=0.43, 95%CI 0.12~1.53, P=0.19）, 2项研究[14, 18]比较了术中知晓发生率（RR=0.20, 95%CI 0.02~1.68, P=0.14）, 5项研究[3, 5, 8, 11, 12]比较了术后恶心呕吐发生率（RR=0.69, 95%CI 0.31~1.57, P=0.38）, 2项研究[11, 13]比较了术后躁动发生率（RR=0.67, 95%CI 0.02~20.09, P=0.82）, Meta分析结果显示上述不良反应发生率差异无统计学意义。1项研究[12]比较了术后第3天认知功能, 采用韦氏成人智力量表评分, 评分与认知功能呈正相关, TCI组评分（27.44± 2.27）明显高于MCI组（23.19± 2.08）, 两组间差异有统计学意义（P< 0.05）。

3 讨 论

全凭静脉麻醉的给药方式包括单次给药、间断给药、人工MCI给药和计算机设置TCI给药, TCI以药代动力学和药效学理论为基础, 血浆或效应室的药物浓度为目标浓度, 由计算机控制给药输注速率的变化, 以达到和维持预设的目标值, 通过调整目标浓度维持理想的麻醉深度, 提高静脉麻醉的可控性和准确性[19, 20], MCI则是由麻醉医师根据患者血流动力学、BIS值等麻醉深度指标变化等各方面影响因素经验性地调整给药。丙泊酚起效迅速（约30 s）、短效镇静, 具有迅速分布（半衰期2~4 min）及迅速消除（半衰期30~60 min）的特点, 大量应用临床蓄积不明显, 苏醒完全彻底, 瑞芬太尼起效快, 药物代谢不依赖肝肾功能, 药物消除快, 长时间泵注无蓄积, 停药后恢复迅速。有研究报道瑞芬太尼复合丙泊酚用于静脉麻醉可产生协同相加作用[21, 22, 23], 既能增强瑞芬太尼的镇痛效果, 也可以增强丙泊酚的镇静效果, 从而可以及降低两种药物的总用量, 降低阿片类药物产生的呼吸抑制和丙泊酚产生的过度镇静的风险, 目前关于TCI、MCI丙泊酚复合瑞芬太尼全凭静脉麻醉的临床研究较多[24, 25], 但尚未见相关的系统评价。

BIS是第一个通过美国FDA认证的麻醉药物对大脑效应的测量手段, Huang等[26]提出BIS值的大小与镇静意识呈高度相关性, 能较好地反映麻醉深度中的镇静效果, 本研究分析的术中BIS评价结果显示, TCI与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼两组术中BIS值改变无明显差异, 术中血流动力学评价结果显示, 与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼相比较, TCI组在诱导阶段MAP波动更稳定, 其余各时间点血流动力学改变无明显差异。然而, De等[27]认为TCI输注丙泊酚可以维持血液浓度在一定的水平, 从而维持效应室在稳定水平的镇静深度, de Castro等[28]认为, 与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼相比较, TCI丙泊酚复合瑞芬太尼可改善围术期血流动力学稳定性, 减少低血压或高血压发作、心动过速等事件的发生。Meta分析结果与以上研究结论不一致, 可能是由于本次研究纳入样本量小, 各研究间存在较大的异质性, 尚待进一步的研究。但本次研究结果仍具有一定的意义, 即提示TCI和MCI丙泊酚复合瑞芬太尼均可满足手术要求, 提供充分的镇静镇痛麻醉效果, 维持血流动力稳定。

分析麻醉恢复时间发现, 与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼相比, TCI组可以明显缩短苏醒时间、自主呼吸恢复时间及拔管时间。这是因为TCI系统停药后可根据药代动力学和药效学模型预测麻醉药物的恢复时间[29], 停用丙泊酚后可根据意识消失时的效应室浓度判断苏醒时间, 同理, 可以推算出停用瑞芬太尼从麻醉状态至恢复满意自主呼吸时间, 保证手术结束时麻醉恢复迅速平稳, 然而, TCI系统个体间及不同群体之间药代动力学差异较大, 恒速静脉输注麻醉药物则容易发生药物蓄积导致苏醒延迟。

分析麻醉药物用量及费用发现, 与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼相比, TCI组可以减少丙泊酚、瑞芬太尼用量, 并降低静脉麻醉药物费用（丙泊酚和瑞芬太尼）、每分钟麻醉总费用, 这是因为TCI丙泊酚复合瑞芬太尼可以将麻醉药的诱导和维持连续进行, 并维持稳定的目标靶浓度, 可避免MCI因单位时间内输注不均衡药量的情况, 从而减少麻醉药物用量及费用。

分析不良反应发现, 与MCI丙泊酚复合瑞芬太尼相比, TCI组可降低呼吸抑制, 提高术后认知功能评分, 但术后恶心呕吐、躁动等不良反应发生率无差异。由于MCI随时间延长, 患者机体药物清除率减低, 血药浓度蓄积而逐渐升高, 呼吸抑制作用随之增强。而TCI能使患者机体血药浓度保持在稳定状态, 随手术时间延长, 降低药物输注浓度以维持合理的麻醉深度, 有助于减轻对呼吸循环的抑制作用。

本研究的不足之处和局限性：（1）本系统评价共纳入16项研究。仅3项研究[3, 5, 6]具体描述随机分配方法, 2项研究[5, 6]实施分配隐藏, 因此存在选择性偏倚的可能性大; 纳入研究均未提及盲法, 存在测量偏倚和实施偏倚的可能性大, 本系统评价所纳入文献均为中文和英文已发表文献, 缺乏灰色文献, 如未发表的资料等, 发表偏倚不可避免, 文献质量和证据强度一般。（2）4项研究[3, 5, 7, 8]部分原始数据缺失, 试图联系原作者后仍未能获得原始数据, 于是采用的digital software对图片进行原始数据的粗略采集, 对缺失数据的处理, 可能会产生一定的偏倚。（3）由于纳入文献数量的限制, 本文未能将不同类型手术进行亚组分析, 因此存在一定的临床异质性, 影响Meta分析的论证强度和结论的外推性。

综上所述, 与MCI相比较, TCI丙泊酚复合瑞芬太尼可明显缩短麻醉恢复时间, 减少麻醉药物用量及费用, 降低呼吸抑制及术中知晓发生率、保护术后认知功能, TCI丙泊酚复合瑞芬太尼是否优于MCI, 尚需进行高质量、大样本、多中心的随机对照试验来进行论证。

The authors have declared that no competing interests exist.

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