引用本文
蔡鸿福, 王丽莉, 陈深, 郑斌, 李娜, 刘茂柏. 非布司他治疗高尿酸血症有效性及安全性的Meta分析. 循证医学, 2019,19(2): 102-108.
CAI Hong-fu, WANG Li-li, CHEN Shen, ZHENG Bin, LI Na, LIU Mao-bai. Efficacy and Tolerability of Febuxostat in Hyperuricemic Patients： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(2): 102-108.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.02.011
Permissions
Copyright©2019, 《循证医学》编辑部
《循证医学》杂志 版权所有
非布司他治疗高尿酸血症有效性及安全性的Meta分析
蔡鸿福1, 王丽莉2, 陈深3, 郑斌1, 李娜1, 刘茂柏1
1. 福建医科大学附属协和医院药剂科,福州 350001
2. 福建医科大学,福州 350001
3. 福州市药品不良反应监测中心, 福州 350001
通讯作者: 刘茂柏, Tel：0591-86218372; E-mail：liumb0591@sina.com
作者简介:

蔡鸿福（1986-）,男,福建泉州人,硕士研究生,研究方向为循证药学与药物经济学。

基金项目:福建省科技厅引导性资助项目（2017Y0035）
摘要

目的 系统评价非布司他对比别嘌醇治疗高尿酸血症的有效性和安全性。方法 检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE、CNKI、万方、维普等数据库,搜集非布司他和别嘌醇治疗高尿酸血症的随机对照试验,检索时限为建库至2017年2月。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用 RevMan5.3软件进行Meta 分析。结果 纳入23项随机对照试验,共计8 530个患者,Meta分析结果显示：在降尿酸效果方面,非布司他40 mg/d对比别嘌醇差异有统计学意义（风险比1.14,95%可信区间1.05~1.23, P=0.001）,非布司他80 mg/d（风险比1.72,95%可信区间1.61~1.83, P<0.000 01）和120 mg/d（风险比2.04,95%可信区间1.85~2.26, P<0.000 01）都比别嘌醇更有效。随着非布司他剂量增加,其降尿酸能力也增加。在安全性方面,别嘌醇更易发生皮疹（比值比0.65,95%可信区间0.47~0.88, P<0.006）,其他不良反应无明显差异。结论 非布司他具有良好的降低血清尿酸作用,且皮疹发生率比别嘌醇低。

关键词: 非布司他; 别嘌醇; 高尿酸血症; Meta分析
中图分类号:R589.7 文献标识码:A 收稿日期: 2017-12-05
Efficacy and Tolerability of Febuxostat in Hyperuricemic Patients： A Meta-Analysis
CAI Hong-fu1, WANG Li-li2, CHEN Shen3, ZHENG Bin1, LI Na1, LIU Mao-bai1
1. Department of Pharmacy, Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou 350001, China
2. Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China
3. Center for ADR Monitoring of Fuzhou, Fuzhou 350001, China
Abstract

Objective To evaluate efficacy and safety of Febuxostat in hyperuricemic patients compared with Allopurinol by systematic review.Methods Electronic databases （PubMed,the Cochrane library,EMBASE,CNKI,Wanfang,CBM,ect） were searched for articles of all publication years（up to February 2017）. According to the inclusion and exclusion criteria,tow reviewers independently selected articles,extracted data and evaluated quality. Randomized controlled trials（RCTs） were analyzed by meta-analysis.Results 23 RCTs were included. A significantly greater proportion of patients achieved the target serum urate level （sUA<6.0 mg/dL） at the final visit in the Febuxostat groups （40 mg/d：RR1.14,95%CI 1.05~1.23, P=0.001; 80 mg/d：RR 1.72,95%CI 1.61~1.83, P<0.000 01; 120 mg/d：RR 2.04,95%CI 1.85~2.26, P<0.000 01） compared with the Allopurinol groups.Conclusion Compared with Allopurinol（100~300 mg/d）,Febuxostat（80~240 mg/d） showed more effective outcome and may reduce the incidence of rash.

Key words: Febuxostat; Allopurinol; hyperuricemic; meta-analysis

近年来, 由于我国人民生活质量改善, 日常饮食及生活方式发生改变, 高尿酸血症 （hyperuricemia, HUA） 患病率呈上升趋势, 尤其是经济发达的地区和沿海城市, 患病率达 5%~23.5%, 与西方发达国家相近。HUA与痛风之间密不可分, 并且是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素[1]。非布司他是一种新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂, 目前抑制尿酸合成治疗高尿酸血症的药物主要有非布司他和别嘌醇。本研究采用Meta分析的方法, 全面系统地收集国内外非布司他和别嘌醇治疗高尿酸血症的随机对照研究（randomized controlled trial, RCT）, 用定量合成的方法进行统计学处理, 以期进一步明确非布司他的疗效和安全性。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

研究类型：随机对照临床试验, 文种限中文和英文。研究人群：HUA患者[血清尿酸（serum uric acid, sUA）≥ 7.0 mg/dL或sUA≥ 8.0 mg/dL]合并或不合并痛风, 年龄≥ 18周岁, 患者性别、种族及地域不限; 排除以下情况：（1）可能是恶性肿瘤患者; （2）患有严重高血压; （3）肝、肾功能明显受损; （4）对别嘌呤醇、萘普生或秋水仙碱有不耐受的历史; （5）酒精摄入量≥ 14杯/周; （6）用药期间需要同时服用其他可能影响sUA水平的药物。

干预措施：试验组应用非布司他控制患者的sUA水平, 对照组应用别嘌醇或安慰剂。

结局指标：截止到最后一次随访sUA≤ 6.0 mg/ dL的患者比例、总的不良事件发生率, 严重不良事件发生率, 其他常见不良事件发生率。

1.1.2 排除标准

①不符合诊断标准的文献; ②未设对照组的试验; ③数值型指标没有报道标准差的试验; ④重复发表的文献; ⑤数据无法提取或合并的文献。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE、CNKI、VIP、Wanfang等中英文数据库。检索时限均为建库至2017年2月。中文检索词：非布司他、非布索坦、別嘌醇, 英文检索词为febuxostat, 进行全文检索。

1.3 文献筛选、数据提取与质量评价

文献筛选和质量评价由2位研究者独立进行, 然后交叉核对, 如遇分歧由第三方裁定。首先阅读文题和摘要, 排除非试验性研究, 再进一步阅读试验性研究的全文内容, 根据上述纳入标准对文献的研究设计、纳入患者、干预措施及观察结果进行评价和选择。纳入RCT的方法学质量采用Cochrane系统评价员手册5.1.0对RCT的质量进行评价。

1.4 统计学分析

采用软件RevMan 5.3对纳入的RCT进行数据处理。计数资料以风险比（risk ratio, RR）为疗效分析统计量, 计量资料以均数差 （mean differenc, MD）为疗效分析统计量, 均以95％可信区间（confidence interval, CI）表示效应量。对于各纳入研究结果是否具有异质性, 则采用χ 2检验。若P> 0.05且I2≤ 50％, 即异质性小, 采用固定效应模型进行分析, 若P≤ 0.05, I2> 50％, 需考虑两者之间存在统计学异质性, 并分析异质性产生的原因。如果存在明显的临床异质性, 则只能进行定性分析, 反之, 采取随机效应模型进行分析。

2 结 果
2.1 纳入研究基本信息

共纳入23项RCT[2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24]。具体筛选情况见图1, 纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入RCT研究的基线特征
2.2 方法学质量评价

图1 文献筛选流程图

采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0对纳入的RCT文献进行质量评价, 总体纳入的文献质量较好, 其中有4篇质量风险较高, 结果见图2。

2.3 Meta分析结果

图2 纳入RCT的质量评价

2.3.1 非布司他40 mg/d对比别嘌醇sUA达标情况

共纳入10项RCT[2, 3, 5, 6, 7, 8, 17, 18, 20, 23], 固定效应模型Meta分析结果表明非布司他40 mg/d比别嘌醇（200 mg/d或300 mg/d）有更多患者的sUA≤ 6.0 mg/dL（RR=1.14, 95%CI 1.05~1.23, P=0.001）。见图3。

2.3.2 非布司他80 mg/d对比别嘌醇sUA达标情况

图3 使用非布司他40 mg/d和别嘌醇后sUA≤ 6.0 mg/dL的患者比例森林图

共纳入7项RCT[2, 6, 12, 14, 16, 17, 23], 固定效应模型Meta分析结果提示非布司他80 mg/d比别嘌醇（200 mg/d或300 mg/d）更有效（RR=1.72, 95%CI 1.61~1.83, P< 0.000 01）。见图4。

图4 使用非布司他80 mg/d和别嘌醇后sUA≤ 6.0 mg/dL的患者比例森林图

2.3.3 非布司他120 mg/d对比别嘌醇sUA达标情况

共纳入3项RCT[12, 14, 16], 固定效应模型Meta分析结果提示非布司他120 mg/d比别嘌醇300 mg/d更有效（RR=2.04, 95%CI 1.85~2.26, P< 0.000 01）。见图5。

图5 使用非布司他120 mg/d和别嘌醇后sUA≤ 6.0 mg/dL的患者比例森林图

2.3.4 非布司他80 mg/d对比非布司他40 mg/d sUA达标情况

共纳入7项RCT[2, 6, 13, 15, 17, 21, 23], 随机效应模型Meta分析结果表明非布司他80 mg/d比非布司他40 mg/d有更多患者的sUA≤ 6.0 mg/dL（RR=1.34, 95%CI 1.18~1.54, P< 0.000 01）。见图6。

2.3.5 非布司他120 mg/d对比非布司他80 mg/d sUA达标情况

图6 使用非布司他80 mg/d和40 mg/d后sUA≤ 6.0 mg/dL的患者比例森林图

共纳入5项RCT[12, 13, 14, 15, 16], 固定效应模型Meta分析结果表明非布司他120 mg/d比非布司他80 mg/d有更多患者的sUA≤ 6.0 mg/dL（RR=1.07, 95%CI 1.02~1.12, P=0.003）。

2.4 不良反应发生率

为了评估非布司他的安全性, 比较总的不良事件、心血管事件、肝功能异常、肾功能异常、腹泻、头痛、眩晕、关节相关症状和体征、肌肉骨骼和结缔组织体征和症状、恶心和呕吐症状、胃肠道症状和体征（胃痛腹痛）、皮疹、上呼吸道感染、严重不良事件等。因为各剂量组的非布司他与别嘌醇合并后, 异质性较小, 未进行亚组分析。由表2可知, 别嘌醇比非布司他更易发生皮疹, 其他各项均无明显差异。

表2 非布司他与别嘌醇相关不良反应的比较
2.5 敏感性分析

对各个结局进行敏感性分析可知, 逐一剔除每项研究重新进行Meta分析后的结果与未剔除前比较, 变化不大, 转换模型后重新进行Meta分析, 结果变化不大, 证实本研究结果稳健。

3 讨 论

痛风是慢性高尿酸血症（尿酸超过饱和点400 μ mol/L）导致尿酸盐晶体沉积引起的。随着血尿酸的持续增高, 晶体开始沉积, 痛风随之发作, 随着时间推移, 发作持续时间和严重程度越来越严重。别嘌醇是最早上市的抑制尿酸生成的药物, 作为黄嘌呤氧化酶抑制剂, 对尿酸生成过多和排泄过少导致的高尿酸血症均有效。非布司他是一种非嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂, 近几年国内外报道了许多关于非布司他治疗高尿酸血症的临床研究, 而对其有效性和安全性缺乏最新的系统评价。本研究从sUA改善情况进行评价分析, 对纳入的8 530例患者, 根据不同剂量非布司他和别嘌醇进行Meta分析具有重要意义。

在有效性方面, 对不同剂量组非布索坦（40 mg/d、80 mg/d和120 mg/d）分别与别嘌醇降尿酸能力和临床获益方面的差异进行研究, 通过Meta分析结果可知, 不同剂量的非布司他与别嘌醇相比, 其降尿酸能力均更强。而且非布司他随着剂量增加, 降低血尿酸的水平也随之增加。

别嘌醇的超敏反应主要发生在最初使用的几个月内, 超敏反应在美国的发生率是1:1 000, 比较严重的有Stevens Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、 系统性疾病, 死亡率达20%~25%[1], 因此别嘌醇超敏反应时常引起临床重视。在安全性方面, 本研究发现别嘌醇相对于非布司他更易出现皮疹, 其他不良事件如肝肾功能损害的发生率两者的差异均无统计学意义。因此使用别嘌醇时, 应从低剂量开始, 密切监视有无超敏反应出现。

图7 使用非布司他120 mg/d和80 mg/d后sUA≤ 6.0 mg/dL的患者比例森林图

本研究通过较为全面地检索国内外相关文献, 依据循证医学的统计方法进行合并分析。然而本研究仍有一定的局限性：首先, 纳入的研究, 在研究设计、纳入的人群、给药剂量、随访时间等方面存在一定的异质性, 部分纳入的文献质量一般。其次, 由于只检索已发表的文献, 缺乏灰色文献, 可能存在一定的发表偏倚。

总之, 非布司他在有效性和安全性方面较别嘌醇更具有优势, 随着非布司他剂量的增加, 其降尿酸能力也增强。受纳入研究质量和数量限制, 上述结论尚需开展更多高质量的临床研究予以验证。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] 中华医学会内分泌学分会. 高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(11): 913-920. [本文引用:2]
[2] 王丽英, 赵燕, 郑毅, 等. 随机双盲三模拟对照多中心临床研究非布索坦降低痛风患者高尿酸水平的疗效和安全性[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2013, 7(7): 2798-2803. [本文引用:4]
[3] 魏斐菲. 对痛风伴高尿酸血症患者采取非布司他治疗的效果研究[J]. 中国现代药物应用, 2016, 10(21): 84-85. [本文引用:2]
[4] 李文佳, 李德. 非布司他与别嘌醇治疗痛风伴高尿酸血症患者的有效性及安全性对比研究[J]. 东方食疗与保健, 2016, (4): 33. [本文引用:1]
[5] 郑少玲, 邓伟明, 郭欣, 等. 非布司他与别嘌醇治疗病风患者的疗效与安全性比较[J]. 临床医学工程, 2015, 22(8): 1069-1070, 1073. [本文引用:2]
[6] 覃文威. 非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的疗效观察[D]. 广西: 广西医科大学, 2016. [本文引用:4]
[7] 汤艳华, 江敏, 刘玲, 等. 非布司他治疗痛风伴高尿酸血症患者的临床研究[J]. 中国当代医药, 2016, 23(21): 40-42. [本文引用:2]
[8] 陈翔, 蔡吓明, 陈国勇. 非布司他治疗痛风伴高尿酸血症疗效观察[J]. 中外医学研究, 2015, 13(34): 34-35, 36. [本文引用:2]
[9] 缪逸, 朱建琴. 非布司他治疗痛风的临床效果研究[J]. 中国现代医生, 2016, 54(26): 103-105. [本文引用:1]
[10] 万志红. 非布司他治疗痛风及高尿酸血症的疗效及不良反应观察[J]. 中国实用医药, 2016, 11(1): 112-113. [本文引用:1]
[11] 邹国盛, 黄志祥. 非布索坦治疗痛风合并高尿酸血症50例[J]. 中国药业, 2015, 24(17): 111-112. [本文引用:1]
[12] BECKER M A, SCHUMACHER H R, WORTMANN R L, et al. Febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase: A twenty-eight-day, multicenter, phase Ⅱ, rand omized, double-blind, placebo-controlled, dose-response clinical trial examining safety and efficacy in patients with gout[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(3): 916-923. [本文引用:4]
[13] BECKER M A, SCHUMACHER H R, WORTMANN R L, et al. Febuxostat compared with Allopurinol in patients with hyperuricemia and gout[J]. N Engl J Med, 2005, 353(23): 2450-2461. [本文引用:3]
[14] SCHUMACHER H R, BECKER M A, WORTMANN R L, et al. Effects of Febuxostat versus Allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: A 28-week, phase Ⅲ, rand omized, double-blind, parallel-group trial[J]. Arthritis Rheum, 2008, 59(11): 1540-1548. [本文引用:4]
[15] SCHUMACHER H R, BECKER M A, LLOYD E, et al. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study[J]. Rheumatology (Oxford), 2009, 48(2): 188-194. [本文引用:3]
[16] BECKER M A, SCHUMACHER H R, MACDONALD P A, et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with Febuxostat or Allopurinol in subjects with gout[J]. J Rheumatol, 2009, 36(6): 1273-1282. [本文引用:4]
[17] BECKER M A, SCHUMACHER H R, ESPINOZA L R, et al. The urate-lowering efficacy and safety of Febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: The CONFIRMS trial[J]. Arthritis Res Ther, 2010, 12(2): R63. [本文引用:4]
[18] KAMATANI N, FUJIMORI S, HADA T, et al. An Allopurinol-controlled, rand omized, double-dummy, double-blind, parallel between-group, comparative study of Febuxostat (TMX-67), a non-purine-selective inhibitor of xanthine oxidase, in patients with hyperuricemia including those with gout in Japan: Phase 3 clinical study[J]. J Clin Rheumatol, 2011, 17(4 Suppl 2): S13S-S18. [本文引用:2]
[19] KAMATANI N, FUJIMORI S, HADA T, et al. Placebo-controlled, double-blind study of the non-purine-selective xanthine oxidase inhibitor Febuxostat (TMX-67) in patients with hyperuricemia including those with gout in Japan: Phase 3 clinical study[J]. J Clin Rheumatol, 2011, 17(4 Suppl 2): S19-S26. [本文引用:1]
[20] KAMATANI N, FUJIMORI S, HADA T, et al. Placebo-controlled double-blind dose-response study of the non-purine-selective xanthine oxidase inhibitor Febuxostat (TMX-67) in patients with hyperuricemia (including gout patients) in Japan: Late phase 2 clinical study[J]. J Clin Rheumatol, 2011, 17(4 Suppl 2): S35-S43. [本文引用:2]
[21] KAMATANI N, FUJIMORI S, HADA T, et al. An Allopurinol-controlled, multicenter, rand omized, open-label, parallel between-group, comparative study of Febuxostat (TMX-67), a non-purine-selective inhibitor of xanthine oxidase, in patients with hyperuricemia including those with gout in Japan: Phase 2 exploratory clinical study[J]. J Clin Rheumatol, 2011, 17(4 Suppl 2): S44-S49. [本文引用:2]
[22] HUANG, X, DU H, GU J, et al. An Allopurinol-controlled, multicenter, rand omized, double-blind, parallel between-group, comparative study of Febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia[J]. Int J Rheum Dis, 2014, 17(6): 679-686. [本文引用:1]
[23] XU S, LIU X, MING J, et al. A phase 3, multicenter, rand omized, Allopurinol-controlled study assessing the safety and efficacy of oral Febuxostat in Chinese gout patients with hyperuricemia[J]. Int J Rheum Dis, 2015, 18(6): 669-678. [本文引用:4]
[24] YU K H, LAI J H, HSU P N, et al. Safety and efficacy of oral Febuxostat for treatment of HLA-B*5801-negative gout: A rand omized, open-label, multicentre, Allopurinol-controlled study[J]. Scand J Rheumatol, 2016, 45(4): 304-311. [本文引用:1]