评论文献：Horn L,Mansfield AS,Szczesna A,et al. First-line Atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med,2018,379（23）:2220-2229.

IMpower133作为TOP5的重磅研究在2018年世界肺癌大会上公布结果, 文章同步发表于《N Engl J Med》上, 这是小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）近20年来一线治疗方案首次获得突破。2019年3月18日美国FDA批准Atezolizumab联合化疗用于广泛期SCLC（extensive-stage SCLC, ES-SCLC）一线治疗。

IMpower133是一项随机、双盲、多中心Ⅲ 期临床研究, 主要评估Atezolizumab联合化疗（依托泊甙Etoposide +卡铂Carboplatin）在ES-SCLC一线治疗的疗效及安全性。该研究共入组403例患者, 按1:1比例随机分配至研究组（Atezolizumab 1 200 mg, d1+依托泊苷100 mg/m², d1~d3+卡铂AUC 5, d1, n=201）及对照组（依托泊苷100 mg/m², d1~d3+卡铂AUC 5, d1, n=202）, 完成4周期的治疗后, 研究组接受Atezolizumab维持治疗, 对照组接受安慰剂治疗, 均治疗至疾病进展; 中位随访时间为13.9个月, 主要研究终点指标为总生存期（overall survival, OS）, 无进展生存期（progression-free survival, PFS）, 次要研究终点指标为客观缓解率（objective response rate, ORR）, 缓解持续时间（duration of response, DoR）及安全性。研究达到了主要研究终点, Atezolizumab联合化疗组的OS、PFS均较对照组显著延长, 两组的12个月总生存率分别为51.7%、38.2%, 中位OS分别为12.3个月和10.3个月[风险比（hazard ratio, HR）0.70, 95%可信区间（confidence interval, CI） 0.54~0.91, P=0.007]; 中位PFS分别为5.2个月和4.3个月（HR 0.77, 95%CI 0.62~0.96, P=0.02）; 两组ORR分别为60.2%和64.4%; 研究组安全性与既往报道一致, 毒性可控。近40年来肺癌的治疗进展迅速, 从单纯化疗到目前靶向、免疫、化疗或联合治疗, 患者的治疗越来越精准, 然而治疗进展多集中于非小细胞肺癌, SCLC的治疗以依托泊苷+顺铂作为一线化疗方案已超20年未发生改变。SCLC的治疗探索中, 多数研究以失败告终。CheckMate-331研究主要对比化疗与Nivolumab在二线治疗中的疗效, 该研究未达到研究终点, 在OS方面无明显改善^[1]。IFCT-1603研究中, Atezolizumab单药作为二线治疗的PFS仅1.4个月, 劣于传统化疗的疗效^[2]; 2017年Rovalpituzumab tesirine Ⅰ 期研究在《Lancet Oncol》公布, 对DLL3高表达者有显著疗效^[3], 但后续的TRINITYⅡ 期研究数据ORR及OS均较Ⅰ 期数据有所下降^[4], 给原本充满期待的Rovalpituzumab tesirine泼了冷水。

IMpower133的研究结果给SCLC的研究带来了希望, 首次将ES-SCLC中位生存时间从10.3个月提高到12.3个月, 为SCLC的治疗带来新的进展和突破, 美国FDA也因此批准免疫联合化疗作为SCLC的一线治疗方案。SCLC的免疫治疗研究也逐步展开, 2019年AACR会议上报告的KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验的汇总分析表明, Pembrolizumab在接受标准治疗后疾病进展的ES-SCLC患者中显示出疗效, 其中对免疫治疗有疗效的患者其治疗持续时间较长。在未来的两年内有更多可期待的SCLC临床试验结果将会陆续公布, KEYNOTE-604将会评估Pembrolizumab联合化疗对比化疗治疗SCLC的疗效。CASPIAN将会探究Durvalumab联合或不联合Tremelimumab再联合化疗对SCLC的疗效。CheckMate-451 则是对比Nivolumab或Nivolumab联合 Ipilimumab或安慰剂作为SCLC接受一线化疗后维持治疗的疗效。

IMpower133研究也存在值得进一步研究的问题, 如尚无预测疗效的生物标志物, 本研究未将程序性死亡受体配体1的表达情况作为筛选条件, 亚组分析显示, 外周血肿瘤突变负荷似乎不能预测免疫联合治疗的疗效; Atezolizumab治疗的获益是表现在同步化疗阶段还是维持治疗阶段尚不清楚。因此, 未来免疫治疗在SCLC的探索方向包括探索预测疗效的分子标志物, 也可向早期患者推进, 如Ⅱ ~Ⅲ 期患者与放化疗同步或维持治疗, Ⅰ 期患者的术前诱导或术后辅助治疗的探索。