Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ, et al. Classification and personalized prognosis in myeloproliferative neoplasms[J]. N Eng J Med, 2018, 379（15）： 1416-1430.

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• 骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN）, 如真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia, ET）和骨髓纤维化（myelofibrosis, MF）, 是一类慢性髓系肿瘤, 它们具有不同的疾病进展率和预后。

• 驱动基因的突变与疾病的表型和预后相关, MPN正从临床和形态学分类向基因学分类转化。

• 基因学特征有助于MPN患者的个体化诊治和危险分层。

通过整合综合基因学特征及临床特征对MPN进行分类, 更准确地反应肿瘤的生物学特征, 并且对肿瘤的预后更准确地判断。

• 研究条件：患者资料来自英国Addenbrooke医院和Guys and St Thomas医院及意大利Florence大学Careggi医院; 全血标本来自英国Primary Thrombocythaemia-1（PT1）研究; 部分患者资料来自两项评估Vorinostat的Ⅱ 期研究。

• 研究方法：对所有患者进行69个基因的全编码序列基因测序, 并综合患者的实验室和临床数据。

• 研究对象：共2 035名患者, 包括1 321名ET患者、356名PV患者、309名MF患者和49名其他诊断的MPN患者。

• 干预措施：整合基因测序的结果和临床实验室参数, 对疾病进行分类, 并分析影响疾病预后的因素, 从而建立全新的疾病预后模型, 并利用该预后模型指导个体化治疗。

共有33个驱动基因突变的患者数至少5名。发生率前15位的突变基因分别为JAK2、CALR、Chr9、TET2、ASXL1、DNMT3A、MPL、CBL、PPM1D、SF3B1、NFE2、EZH2、TP53、SRSF2和U2AF1。

影响疾病分类（ET、PV或MF）的因素包括突变基因的数目、基因特征、性别、年龄和基因突变的顺序。多个基因突变常见于MF患者。ET和PV有时难以鉴别, 但结合基因和临床因素, 如有Chr9p杂合缺失（loss of heterozygosity, LOH）、JAK2突变负荷> 50%、NFE2突变以及临床参数, 如男性、年龄> 60岁, 诊断倾向于PV。而涉及剪切元件、表观遗传学和RAS通路的突变以及老年男性更倾向于加速期（MF）的诊断。对于有多种突变的患者, 基因的突变顺序也与疾病分类相关, ET患者的JAK2V617F突变通常是继发（晚期）突变, 而PV或MF患者则通常是早期突变。

根据基因的驱动可以将MPN患者分为8个组：①TP53突变或非整倍体组（TP53、Chr9pLOH、5-/5q-）, 预后最差, 急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）转化率和早期死亡率高; ②染色质或剪切基因突变组, 该组患者主要见于MF, 预后也较差, 无事件生存期（event-free survival, EFS）短; ③CALR组（CALR、20q-）, 预后较好; ④MPL组, AML转化率高; ⑤JAK2纯合突变或NFE2突变组（Chr9pLOH、NFE2）, 该组以PV患者为主, 易向MF转化; ⑥JAK2杂合突变, 预后较好; ⑦非经典型突变组（TET2、DMT3A等）; ⑧未知突变组, 该组患者年轻、女性居多, 且多数诊断为ET, 预后最好。

创立多参数统计模型, 包含63个临床和基因组参数, 可预测MPN的慢性期（ET、PV）向进展期（MF）或AML的转变风险及死亡风险。影响慢性期死亡风险的主要是年龄, 意味着如果控制了血细胞数, 患者的生存期与同龄健康者无明显差异。而基因组学在ET/PV向MF或AML转变风险中占有重要地位, 如CALR突变与向MF转化相关, 表观遗传学、剪切基因突变和RAS途径突变与MF及AML转化相关。临床参数, 如贫血、脾大和血小板增多也与预测疾病转化独立相关。MF是原发还是继发于ET/PV预后无显著差异。该预后模型优于现有的MPN的预后积分系统, 包括国际预后积分系统（international prognostic scoring system, IPSS）、动态IPSS（dynamic IPSS, DIPSS）等。

整合临床和基因学参数可对MPN患者进行更准确的个体化预后分析, 该预后模型能帮助临床医生为患者选择更合适的治疗, 是强化治疗、参加临床试验还是长期观察。

MPN是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断地克隆性增殖导致的一组肿瘤性疾病, 是血液科的一类常见病。包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF）等。临床表现为一系或多系的血细胞增生, 伴肝、脾或淋巴结肿大。随着第二代基因测序技术在血液疾病诊断中的广泛应用, 越来越多的再现性基因突变在MPN患者中发现。按照基因突变的分布特征可分为两类：MPN相对特异性（如JAK2、CALR、MPL等）和非特异性（如DNMT3A、TET2、ASXL1、TP53、U2AF1等）。按照致病机制可分为四类：JAK-STAT信号相关突变, 表观遗传学相关突变, RNA剪接体相关突变和转录因子突变。

世界卫生组织（World Health Organization, WHO）已将MPN常见的驱动基因突变列入到PV、ET和MF的诊断标准中, 同时这些基因突变对于疾病的诊断及鉴别诊断具有重要价值。更重要的是由于MPN的基因突变类型和负荷高低导致疾病预后的差异。

目前临床常用的MPN预后评分系统包括IPSS和DIPSS, 这两种评分系统着眼于年龄、血细胞计数及分子遗传学等指标, 在实际临床工作中比较易于操作, 但随着基因突变在MPN疾病的进展及生存的影响逐渐显现, 上述两种评分系统突显不足, 本文献通过结合多个临床和基因组参数, 创立多参数统计模型, 更可精确地预测MPN的慢性期（ET、PV）向进展期（MF）或AML的转变风险及死亡风险, 此模型中阐明基因组学在ET/PV向MF或AML转变风险中占有重要地位, 如CALR突变与向MF转化相关, 表观遗传学、剪切基因突变和RAS途径突变与MF及AML转化相关, 这种结合临床及基因突变多参数的预后模型系统为MPN患者的个体化精准治疗提供了基础。