引用本文
许春伟, 王文娴, 宋勇. 无意苦争春,一任群芳妒：FGFR融合基因融合谱的故事. 循证医学, 2019,19(3): 129-130.
XU Chun-wei, WANG Wen-xian, SONG Yong. No Bitter Struggle for Spring, A Group of Jealous：The Story of FGFR Fusion Gene Fusion Spectrum. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(3): 129-130.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.03.001
Permissions
Copyright©2019, 《循证医学》编辑部
《循证医学》杂志 版权所有
无意苦争春,一任群芳妒：FGFR融合基因融合谱的故事
许春伟1, 王文娴2, 宋勇3
1. 福建省肿瘤医院病理科, 福州 350014
2. 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科,杭州 310022
3. 南京军区南京总医院呼吸内科, 南京 210002
通讯作者: 宋勇,主任医师,医学博士,博士研究生导师。
关键词: 肿瘤; FGFR融合基因
中图分类号:R730 文献标识码:A 收稿日期: 2019-05-20
No Bitter Struggle for Spring, A Group of Jealous：The Story of FGFR Fusion Gene Fusion Spectrum
XU Chun-wei1, WANG Wen-xian2, SONG Yong3
1. Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fuzhou 350014, China
2. Department of Thoracic Neoplasms, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 310022, China
3. Department of Respiratory, Nanjinɡ General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing 210002, China
Key words: neoplasms; FGFR fusion gene

[编者按] 为了帮助临床医生鉴别、评价和应用当前临床实践中的最佳证据, 我刊新创“ 热点评论” 栏目。选取国际知名杂志发表的最新、重要的随机对照研究, 真实世界大样本研究, 关注未来发展方向的文献（临床研究或转化研究）, 以及中国学者在国外杂志上发表的重要文献, 就研究设计的合理性、结论的可靠性、尚存在的不足、我们在临床实践中应用这些结论时应注意的问题进行深度评论。敬请相关学科的医务工作者关注。

成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor, FGFR）是一类跨膜酪氨酸激酶受体（transmembrane receptor tyrosine kinase, RTK）, 其家族包括4个FGFR受体亚型（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）, 多达18个成纤维细胞生长因子配体。4个FGFR受体亚型在成人体内起着更重要的生理功能, 包括代谢平衡、内分泌、血管生成、伤口愈合等[1, 2]。FGFR 基因融合可使激酶区活化从而诱导多种肿瘤的形成和发展[3, 4]。而靶向FGFR 融合基因的小分子抑制剂可明显抑制肿瘤发生[5, 6, 7, 8]。FGFR1的融合比较少见, 更主要的致癌因素是过量表达。FGFR2的融合主要集中在胆管癌。FGFR3 的融合主要发生在神经胶质瘤, 其次是膀胱癌。FGFR4的融合则更少见。

2017年5月, 《Nat Med》杂志发表一篇重量级文章, 纪念MSKCC癌症研究中心的科学家采用MSK-IMPACT方法, 开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究, 他们对1万多名晚期癌症患者, 接近300多种肿瘤进行了基因二代测序, 同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息, FGFR融合患者共69例。其中FGFR1融合4例。结直肠癌2例占0.20%（2/978）, 融合伙伴为CLVS1-和RAB11FIP1-; 前列腺癌1例占0.16%（1/621）, 融合伙伴为ACPP-; 非小细胞肺癌1例占0.06%（1/1 563）, 融合伙伴为TACC1-。FGFR2融合34例。胆管癌25例占10.46%（25/239）, 融合伙伴BICC1-为7例占28.00%（7/25）, KIAA1217-为2例占8.00%（2/25）, AHCYL1-、RASAL2-、TACC2-、FAM13C-、TFEC-、ROCK1-、NRBF2-、NRAP-、PHC1-、REEP3-、LAMC1-、RABGAP1L-、CTNNA3-、SHC2-、RAB7L1-和NOL4-各1例占4.00%（1/25）; 胰腺癌3例占0.62%（3/483）, 融合伙伴分别为KIAA1217-、VCL-和MYOF-; 膀胱癌1例占0.25%（1/405）, 融合伙伴为MARVELD3-; 乳腺癌1例占0.08%（1/1 238）, 融合伙伴为BET1-; 小肠肿瘤1例占3.03%（1/33）, 融合伙伴为KLRAQ1-; 非小细胞肺癌1例占0.06%（1/1 563）, 融合伙伴为KLRAQ1-; 原发灶不明肿瘤2例, 融合伙伴分别为KIF14-和KCNH7-。FGFR3融合29例。胶质瘤13例占2.54%（13/512）, 融合伙伴TACC3-为12例占92.31%（12/13）, ST7L-为1例占7.69%（1/13）; 膀胱癌6例占1.48%（6/405）, 融合伙伴TACC3-为4例占66.67%（4/6）, JAKMIP1-为1例占16.67%（1/6）, TNIP2-为1例占16.67%（1/6）; 非小细胞肺癌5例占0.32%（5/1 563）, 融合伙伴TACC3-为4例占80.00%（4/5）, CXorf26-为1例占20.00%（1/5）; 生殖细胞肿瘤1例占0.36%（1/236）, 融合伙伴为TACC3-; 子宫内膜癌1例占0.48%（1/210）, 融合伙伴为TACC3-; 头颈部肿瘤1例占0.60%（1/166）, 融合伙伴为TACC3-; 前列腺癌1例占0.16%（1/621）, 融合伙伴为C4orf48-; 乳腺癌1例占0.08%（1/1 238）, 融合伙伴为WHSC1-。FGFR4融合2例。非小细胞肺癌1例占0.06%（1/1 563）, 融合伙伴为SLIT3-; 宫颈癌1例占2.17%（1/46）, 融合伙伴为ZNF346-[9]。

2019年Qin等[10]在《J Thorac Oncol》报道, 采用二代测序技术对26 054例非小细胞肺癌患者进行基因检测, FGFR基因融合阳性率为0.20%（52/26 054）。包括1例FGFR1融合, 融合伙伴为BCL2-; 10例FGFR2融合, 融合伙伴为KIAA1598-（2例）、CIT-（2例）、LZTFL1-（1例）、ERC1-（1例）、POC1B-（1例）、SORBS1-（1例）、TP73-（1例）和TXLNA-（1例）; 39例FGFR3融合, 融合伙伴为TACC3-（37例）、PHLDB3-（1例）和WHSC1-（1例）; 2例FGFR4融合, 融合伙伴为NSD1-和ANO3-。

评论：

FGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体, 广泛存在于正常细胞。它通过与成纤维细胞生长因子配体结合发生二聚体化、自磷酸化, 进一步激活下游信号通路如MAPK、PI3K/AKT/mTOR、JNK/STAT等, 调控细胞增殖、分化、迁移及血管生成等[11]。

Wu等[8]对数种实体肿瘤进行基因测序, 首次发现肝内胆管细胞癌中存在FGFR2 融合基因。肝内胆管细胞癌患者中FGFR2融合基因的检出率为13.6%~45.0%, 已发现的融合类型有FGFR2-BICC1、FGFR2-PPHLN1、FGFR2-MGEA5、FGFR2-TACC3、AHCYL1-FGFR2、FGFR2-KIAA1217、RASAL2-FGFR2、TACC2-FGFR2、FGFR2-FAM13C、TFEC-FGFR2、FGFR2-ROCK1、FGFR2-NRBF2、FGFR2-NRAP、FGFR2-PHC1、FGFR2-REEP3、LAMC1-FGFR2、RABGAP1L-FGFR2、FGFR2-CTNNA3、FGFR2-SHC2、RAB7L1-FGFR2、FGFR2-NOL4、FGFR2-CCDC6等[8, 9, 12, 13, 14, 15, 16]。值得注意的是, FGFR2 融合基因均出现在肝内胆管细胞癌患者中, 而在肝细胞肝癌及肝外胆管细胞癌中没有发现, 这提示FGFR2基因融合可能是肝内胆管细胞癌特征性的遗传学改变[14, 15]。

神经胶质瘤FGFR3融合方面, Linzey等[17]在1例儿童丘脑或中央型少突胶质细胞瘤中发现新型的FGFR3-PHGDH, 至此神经胶质瘤已发现的FGFR3融合类型有FGFR3-TACC3、ST7L-FGFR3、FGFR3-CAMK2A等[9, 18]; 膀胱癌FGFR3融合方面, Vandekerkhove等[19]在循环肿瘤DNA揭示膀胱癌融合谱方面发现新型的FGFR3-ADD1, 至此膀胱癌已发现的FGFR3融合类型有FGFR3-TACC3、JAKMIP1-FGFR3、TNIP2-FGFR3、FGFR3-BAIAP2L1等[8, 9, 20]。

MSKCC中心最新的有关FGFR的融合数据给接下来的FGFR临床试验提供了很好的突破点。即胆管癌的FGFR2 融合、神经胶质瘤及膀胱癌的FGFR3融合等。以前的临床试验结果也显示, FGFR融合突变的应答效率是最高的。因此希望FGFR-TKI能够早日得到临床数据, 获得FDA批准, 给患者带来积极的获益。

参考文献
[1] BABINA I S, TURNER N C. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2017, 17(5): 318-332. [本文引用:1]
[2] KATOH M. Therapeutics targeting FGF signaling network in human diseases[J]. Trends Pharmacol Sci, 2016, 37(12): 1081-1096. [本文引用:1]
[3] PEREZ-MORENO P, BRAMBILLA E, THOMAS R, et al. Squamous cell carcinoma of the lung: Molecular subtypes and therapeutic opportunities[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(9): 2443-2451. [本文引用:1]
[4] BROOKS A N, KILGOUR E, SMITH P D. Molecular pathways: Fibroblast growth factor signaling: A new therapeutic opportunity in cancer[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(7): 1855-1862. [本文引用:1]
[5] SINGH D, CHAN J M, ZOPPOLI P, et al. Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma[J]. Science, 2012, 337(6099): 1231-1235. [本文引用:1]
[6] PARKER B C, ANNALA M J, COGDELL D E, et al. The tumorigenic FGFR3-TACC3 gene fusion escapes miR-99a regulation in glioblastoma[J]. J Clin Invest, 2013, 123(2): 8558-8565. [本文引用:1]
[7] ARAI Y, TOTOKI Y, HOSODA F, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma[J]. Hepatology, 2014, 59(4): 1427-1434. [本文引用:1]
[8] WU Y M, SU F, KALYANA-SUNDARAM S, et al. Identification of targetable FGFR gene fusions in diverse cancers[J]. Cancer Discov, 2013, 3(6): 636-647. [本文引用:4]
[9] ZEHIRA, BENAYED R, SHAH R H, et al. Mutational land scape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10000 patients[J]. Nat Med, 2017, 23(6): 703-313. [本文引用:4]
[10] QIN A, JOHNSON A, ROSS J S, et al. Detection of known and novel FGFR fusions in non-small cell lung cancer by comprehensive genomic profiling[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(1): 54-62. [本文引用:1]
[11] ANG C. Role of the fibroblast growth factor receptor axis in cholangiocarcinoma[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(7): 1116-1122. [本文引用:1]
[12] BORAD M J, CHAMPION M D, EGAN J B, et al. Integrated genomic characterization reveals novel, therapeutically relevant drug targets in FGFR and EGFR pathways in sporadic in trahepatic cholangiocarcinoma[J]. PLoS Genet, 2014, 10(2): e1004135. [本文引用:1]
[13] ROSS J S, WANG K, GAY L, et al. New routes to targeted therapy of intrahepatic cholangiocarcinomas revealed by next-generation sequencing[J]. Oncologist, 2014, 19(3): 235-242. [本文引用:1]
[14] SIA D, LOSIC B, MOEINI A, et al. Massive parallel sequencing uncovers actionable FGFR2-PPHLN1 fusion and ARAF mutations in intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. Nat Commun, 2015, 6: 6087. [本文引用:2]
[15] ARAI Y, TOTOKI Y, HOSODA F, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtypeof cholangiocarcinoma[J]. Hepatology, 2014, 59(4): 1427-1434. [本文引用:2]
[16] WANG Y, DING X, WANG S, et al. Antitumor effect of FGFR inhibitors on a novel cholangiocarcinoma patient derived xenograft mouse model endogenously expressing an FGFR2-CCDC6 fusion protein[J]. Cancer Lett, 2016, 380(1): 163-173. [本文引用:1]
[17] LINZEY J R, MARINI B, MCFADDEN K, et al. Identification and targeting of an FGFR fusion in a pediatric thalamic “central oligodendroglioma”[J]. NPJ Precis Oncol, 2017, 1(1): 29. [本文引用:1]
[18] GRANBERG K J, ANNALA M, LEHTINEN B, et al. Strong FGFR3 staining is a marker for FGFR3 fusions in diffuse gliomas[J]. Neuro Oncol, 2017, 19(9): 1206-1216. [本文引用:1]
[19] VANDEKERKHOVE G, TODENHOFER T, ANNALA M, et al. Circulating tumor DNA reveals clinically actionable somatic genome of metastatic bladder cancer[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(21): 6487-6497. [本文引用:1]
[20] NAKANISHI Y, AKIYAMA N, TSUKAGUCHI T, et al. Mechanism of oncogenic signal activation by the novel fusion kinase FGFR3-BAIAP2L1[J]. Mol Cancer Ther, 2015, 14(3): 704-712. [本文引用:1]