MET14外显子突变,耐药之路漫漫兮吾将上下而求索
引用本文
王文娴, 许春伟, 宋勇. MET14外显子突变,耐药之路漫漫兮吾将上下而求索. 循证医学, 2019,19(3): 131-132.
WANG Wen-xian, XU Chun-wei, SONG Yong. MET Exon 14 Mutation, The Road to Drug Resistance Is Long. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(3): 131-132.
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.03.002
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WANG Wen-xian, XU Chun-wei, SONG Yong. MET Exon 14 Mutation, The Road to Drug Resistance Is Long. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(3): 131-132.
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.03.002
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MET14外显子突变,耐药之路漫漫兮吾将上下而求索
关键词:
肺癌; MET14外显子突变
中图分类号:R734.2
文献标识码:A
收稿日期: 2019-06-03
MET Exon 14 Mutation, The Road to Drug Resistance Is Long
Key words:
lung cancer; MET exon 14 mutation
MET14外显子突变是肺癌少见驱动因子之一, MET酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）在伴有此突变的患者中具有活性, 客观缓解率（objective response rate, ORR）只有30%~40%。这可能和一部分患者具有内在耐药性有关。此外, 初始获益的患者也在治疗过程中出现获得性耐药。Guo等[1]的研究为进一步明确潜在的耐药机制而进行探索。
该研究选择接受MET -TKI的Ⅳ 期MET14外显子突变的肺癌患者。在可行的情况下, 收集肿瘤和/或血浆标本, 优先配对收集TKI治疗前后的标本。对肿瘤标本进行靶向质谱分析（nantomics）和DNA（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的二代测序（next generation sequencing, NGS）。 血浆cfDNA进行NGS检测, 评估患者靶向治疗的ORR和无进展生存期（progression-free survival, PFS）（RECIST v1.1）。
研究共纳入74名患者, 均接受了MET-TKI治疗（接受过1种TKI的患者55人, 接受过≥ 2种TKI的患者 19人）。91%的患者接受克唑替尼作为一线TKI。肿瘤组织中TKI治疗前的MET水平（0~2 120 amol/μ g）与结果相关：可检测MET组的ORR为 63%（7/11）, 中位PFS 6.9个月; 检测不到MET组的ORR为0%（0/5）, 中位PFS 4.6个月。两组患者PFS 的风险比为0.3。TKI治疗前RAS途径激活与治疗反应相关：KRAS / NF1 / RASA1突变患者的ORR 为0%（0/6）, 而其他患者的ORR为29%（25/87）。使用TKI前KRAS表达水平观察到相似的结果（n=16, 均具有可检测的KRAS水平）：KRAS≥ 700 amol/μ g患者的ORR为0%（0/2）, < 700 amol/μ g患者的ORR为50%（7/14）。在29名观察到获得性耐药患者中（Jackman标准）, 9名患者使用成对的治疗前/治疗后标本。在22%（2/9）的患者中发现了靶向获得性耐药机制：MET D1228N（n=1）, HGF扩增（n=1）。潜在的脱靶获得性耐药机制在44%（5/9）的患者中发现：KRAS G13V（n=1）, RASA1 S742* （n=1）, MDM2扩增（n=2）, EGFR扩增（n=1）。
研究结果表明, 缺乏MET表达或RAS途径激活与MET14外显子突变的肺癌中MET-TKI治疗效果差有关。< 25%的患者发现靶向获得性耐药, HGF扩增是一种新机制。脱靶内在/获得性耐药可以通过RAS/MDM2/EGFR途径激活介导。
评论：
MET14外显子跳切突变被证实是非小细胞肺癌的一种驱动基因, 基于高加索人群的报道, 肺腺癌中发生率为3%~4%。我们已经知道MET-TKI对MET14外显子跳切突变患者有一定疗效, 相关的研究也在如火如荼地进行。例如众所周知的克唑替尼, 有效率可达40%。但是正如EGFR通路、ALK通路一样, 最终接受治疗的患者都会产生获得性耐药, 同样地, 原发性耐药也是任何治疗都会存在的难题。那么机制究竟如何, 也是研究者们一直不断探索的方向, 只有搞清楚耐药机制, 才能有下一步治疗的方向。
此次ASCO大会上报道的这项研究为我们揭开了MET14外显子突变患者耐药机制的神秘面纱。该研究采用了靶向质谱分析（nantomics）和DNA（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的NGS分析。首先, 可以在肿瘤组织中检测MET水平, 发现能检测到MET水平患者的疗效明显优于无法检测到MET水平的患者, 这可能提示我们对于初治患者可以通过检测MET水平来预测疗效, 与原发性耐药有一定相关性。此外, TKI治疗前KRAS/NF1/RASA1突变的患者有效率偏低为0, 提示这也与原发性耐药有关。同样地, 初始患者的KRAS表达水平亦是如此, KRAS≥ 700 amol/μ g患者的ORR为0%。所以这就提示我们, 对于MET14外显子突变患者与MET-TKI疗效受这三个水平的影响。
另外, 对于获得性耐药的进一步分析, 治疗前后标本进行对比分析发现, 与靶向通路相关的获得性耐药机制是MET D1228N和HGF扩增, 而HGF扩增此前未被报道过, 可能是一种新的耐药机制。潜在的非靶通路的获得性耐药机制包括KRAS G13V、RASA1 S742* 、MDM2扩增和EGFR扩增, 也就是与RAS/MDM2/EGFR途径激活介导相关。
虽然看似已经对MET14外显子突变的原发耐药和获得性耐药机制有了些许了解, 但事实上, 我们依然有很长的路要走, 需要通过更多的研究验证这些机制的存在, 结合新的检测技术, 发现更多其他的耐药机制。路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索, 未来我们需要更加全面深入地了解MET耐药机制, 不同的MET-TKI治疗的疗效和耐药机制必然也会不同, 也值得在不同方向展开研究。最终, 根据耐药机制的不同, 优化后续治疗, 使更多的患者获益。
参考文献
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