Park JW, Liu MC, Yee D, et al. Adaptive randomization of Neratinib in early breast cancer[J]. N Eng J Med, 2016, 375（1）：11-22.

1b。

• 肿瘤异质性使确定乳腺癌最佳疗法具有挑战性。

• 新辅助化疗所能达到的替代终点— — 病理完全缓解率（pathologic complete response, pCR）成为靶向治疗得以快速发展的重要原因。

• I-SPY 2（Investigation of Serial studies to Predict Your therapeutic response through imaging and molecular analysis 2, 影像和分子分析预测治疗效果系列研究调查2）试验是一项高危性临床Ⅱ /Ⅲ 期乳腺癌患者新辅助治疗的多中心、适应性Ⅱ 期试验, 评估了多种新药加入标准化疗以评估对pCR的影响。

• 来那替尼是一种不可逆的ErbB和人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor, HER）激酶家族（HER2和HER4）小分子酪氨酸激酶抑制剂。

评估来那替尼加入局部晚期（临床Ⅱ /Ⅲ 期）乳腺癌的标准新辅助治疗（与单纯标准新辅助治疗比较）对pCR的影响。

• 研究条件：美国26个中心参与的临床研究（NCT01042379）。

• 研究时间：2010年3月至2013年1月完成患者的随机入组。

• 研究方法：多中心、前瞻性、随机对照、Ⅱ 期临床研究。

• 研究对象：女性, ≥ 18岁, 既往未接受过与该肿瘤相关的手术或系统治疗的患者。入选标准为临床评估肿瘤直径≥ 2.5 cm、影像学评估肿瘤≥ 2.0 cm的Ⅱ /Ⅲ 期乳腺癌患者。基于HER2 状态、激素受体（hormone receptor, HR）状态和MammaPrint 状态分为8种生物亚型, 每种亚型中患者被随机分配到标准新辅助治疗组（对照组）和试验组。

• 干预措施：试验组采用来那替尼（240 mg, 每天口服1次, 第1~12周）联合标准化疗方案, 对照组采用标准化疗方案（TAC方案, 紫杉醇80 mg/m², 每周静脉滴注1次, 连续12周, 阿霉素60 mg/m²和环磷酰胺600 mg/m²每2~3 周静脉滴注1次, 连续4个疗程）。对照组中HER2阳性患者也接受12周的曲妥珠单抗治疗（第1周负荷剂量4 mg/kg, 第2~12周维持剂量2 mg/kg）。所有HER2阳性患者术后完成总共1年的曲妥珠单抗靶向治疗。

• 评价指标：治疗结束后依据NCCN指南或当地指南, 进行乳房及腋窝手术, 依据术后病理来判断是否达到pCR, 并在治疗期间用核磁共振成像观察治疗期间肿瘤体积变化来评估患者达到pCR的可能性。

共有115名患者随机分配到试验组, 78名患者分配到对照组。在HER2阳性组（HR阴性/HER2阳性、HR阳性/HER2阳性）、HER2阴性组（HR阴性/HER2阴性、HR阳性/HER2阴性）乳腺癌中分别评估pCR, 其中, 试验组和对照组在HER2阳性患者的pCR分别为39%[95%概率区间（probability interval, PI） 28%~51%]和23%（95%PI 8%~38%）; HR阳性/HER2 阳性患者的pCR分别为30%（95%PI 18%~44%）和17%（95%PI 3%~32%）; HR阴性/HER2阳性患者的结果尤为显著, pCR分别为56%（95%PI 37%~73%）和33%（95%PI 11%~54%）。HR阴性/HER2阳性患者试验组优于对照组的概率为95%, 试验组预测了Ⅲ 期研究成功的可能性为79%。来那替尼的毒性反应主要是胃肠道反应、血液学不良反应, 均是可控的。

I-SPY2研究设计具有有效识别肿瘤亚型对不同治疗方案的反应性的潜能。标准治疗中加入来那替尼方案可以提高HER2阳性乳腺癌的pCR。

HER2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、预后差的分子亚型, 抗HER2靶向药物的问世使其预后得到极大改善。化疗联合曲妥珠单抗已成为HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗标准, 部分患者获得治愈, 但仍有25%~30%的患者发生复发转移^{[1, 2]}。因此, 进一步寻求有效的靶向药物、优化治疗方案是亟待解决的问题。酪氨酸激酶可催化多种蛋白的酪氨酸残基磷酸化, 在细胞增殖分化中发挥重要作用, 已成为抗肿瘤药物研究的热门靶点。来那替尼是一种口服、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂, 在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中取得了较好的疗效。

I-SPY2是2009年成立的新辅助多中心临床试验平台, 旨在评估在传统方案基础上加入新药能否提高pCR, 预测其在后续Ⅲ 期试验中的成功率, 其目标是根据乳腺癌亚群的分子特征改进治疗方案。研究采用适应性随机入组方式, 允许更快捷、更灵活的试验设计; 应用贝叶斯统计分析, 预测Ⅲ 期研究中试验组的优越性; 通过不断纳入新患者及添加新试验组, 删除低于有效率预设值的人群, 实现在短时间内对新药组合与不同肿瘤亚型疗效的评估。

本研究是在I-SPY2平台上比较标准方案与加入来那替尼的疗效。治疗前根据HER2水平、HR状态以及70基因等分子标志物对患者进行分组, 最终对照组78例接受了标准治疗（曲妥珠单抗, TAC化疗）, 试验组115例接受了来那替尼联合标准治疗。结果显示, 试验组在HER2阳性、HR阴性乳腺癌的pCR为56%, 对照组仅为33%, 预测其在后续Ⅲ 期试验中有 95% 的可能性优于标准方案。该研究为I-SPY3的开展奠定了基础, 但仍存在值得考量之处。其一, 将pCR作为治疗终点加速新药审批上市的合理性。很多新辅助研究中pCR的增加并没有转化为生存获益, 新药对于远期生存的真正影响还需要大样本前瞻性研究验证^[3]。其二, 由于适应性随机入组方式的特殊性, 本研究中HER2阳性乳腺癌患者在试验组与对照组中的分布比例有所差异（57% vs. 28%）, 可能会造成结果的偏倚。其三, 目前曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶联合治疗的模式, 在新辅助治疗NeoSphere、PHONY研究以及辅助治疗APHINITY研究中, 均取得了优于单靶的结果, 成为早期高危HER2阳性乳腺癌的标准新辅助/辅助治疗方案。在此背景下, 来那替尼的适用人群、应用地位还需进一步探究。

综上, 在早期高危HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中, 来那替尼联合标准治疗方案对提高pCR的有效性得到初步证实。ExteNET研究表明, “ 三阳性” 乳腺癌从序贯1年来那替尼治疗中生存获益显著^[4], 2017年美国食品药品监督管理局批准来那替尼作为HER2阳性早期乳腺癌强化辅助用药上市。未来研究还需聚焦于寻找可靠的生物标志物以筛选不同方案的适宜人群, 为HER2阳性乳腺癌的治疗提供更多思路和选择。