Lænkholm AV, Jensen MB, Eriksen JO, et al. PAM50 risk of recurrence score predicts 10-year distant recurrence in a comprehensive Danish cohort of postmenopausal women allocated to 5 years of endocrine therapy for hormone receptor-positive early breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2018, 36（8）：735-740.

1b。

PAM50复发风险（risk of recurrence, ROR）评分系统是基于PAM50检测乳腺癌相关基因的表达量, 对手术后10年内复发的概率做出评分, 其分值为0~100。并根据评分结合淋巴结转移数目对复发风险做出分级。高复发风险（> 20分）的患者接受化疗可降低手术后10年内复发的概率。对于低复发风险（0~10分）的患者并不能从化疗中获益。目前该评分系统已获随机临床试验证实, 可预测10年远处复发风险。但在真实世界的研究中其预测价值尚不明确。

探究ROR评分在绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者10年远处复发的预测价值。

• 研究条件：丹麦乳腺癌合作组织（Danish Breast Cancer Cooperative Group, DBCG）的研究项目。

• 研究起止时间：2000-2003年。

• 研究方法：多中心、前瞻性、随机对照、Ⅳ 期临床试验。

• 研究对象：经病理学证实为雌激素受体（estrogen receptor, ER）阳性, 人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor 2, HER2）阴性, 仅接受5年内分泌治疗, 年龄大于50岁且至少符合以下指标之一：肿瘤大小> 20 mm、组织学分级为2~3级、0~3个阳性淋巴结的乳腺癌患者。

• 干预措施：对原发肿块进行ROR评分, 应用Fine-Gray 模型分析ROR评分系统预测远处复发的预后价值。干预措施和流程如图1所示。

图1

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	图1 研究干预措施和流程

• 评价指标：主要研究终点指标为远处复发率（distant recurrence, DR）, 定义为乳腺癌手术后直至远处转移、因乳腺癌死亡; 次要研究终点指标包括总生存率（overall survival, OS）、至任何时间复发率（time to any recurrence, TR）。

研究共纳入2 558名符合条件的患者, 其中包括1 395例淋巴结阳性患者。对入组患者进行ROR评分, 应用Fine-Gray 模型分析ROR预测远处复发的预后价值。在长达9.2年的随访时间内, 研究者发现在淋巴结阳性乳腺癌患者, ROR低风险组患者10年远处复发风险为3.5%, ROR高风险组患者为22.1%。而在淋巴结阴性乳腺癌患者中, ROR低风险组患者及ROR高风险组的远处复发风险分别为5.0%和17.8%。Luminal B型乳腺癌患者的预后明显差于Luminal A 型 患者（18.4% vs. 7.6%）。

ROR复发风险评分可提高对绝经后ER阳性乳腺癌患者预后的预测价值, 并能可靠地识别淋巴结阴性患者及部分1~3个淋巴结阳性可免于接受辅助化疗的患者。

激素受体（hormone receptor, HR）阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌占乳腺癌总体患者的60%~70%, 5年内分泌治疗能够一定程度上降低该类型乳腺癌患者术后复发的风险, 但仍有相当一部分患者在5年后复发, 因此延长内分泌治疗时间成为高复发风险患者的治疗选择。但如何精准选择出那些具有高复发远期风险的患者来延长内分泌治疗时间仍有不少争议, 单纯根据ER、孕激素受体、HER2和Ki-67的乳腺癌分子分型已不能满足临床治疗的需要, 因此探究乳腺癌更细化的基因分型及预后评估, 从而更好地指导临床实践已成为临床需求。近年来多基因检测日益被临床接受成为HR+/HER2-早期乳腺癌近期复发风险评估和决定是否选择化疗的工具。PAM50是其中一种, 它通过检测肿瘤组织中乳腺癌相关的50个基因的表达量从而对乳腺癌进行分型并预测复发风险^[1]。2013年9月美国食品药品监督管理局批准PAM50用于乳腺癌预后预测的体外诊断, 目前PAM50已被欧盟、澳大利亚等国家和地区批准用于乳腺癌分型及预后预测。

该队列研究纳入丹麦2000-2003年期间诊断的HR+, 并且系统治疗为仅5年内分泌治疗的绝经后早期乳腺癌患者。用基于PAM50的Prosigna检测2 740例原发肿瘤, 除去HER2检测阳性病例后, 最终对2 558例（包括1 395例淋巴结阳性）HR阳性并且HER2阴性患者的随访及检测数据进行统计分析, 以预测患者10年的DR。该研究的中位随访时间为9.2年。在淋巴结阳性患者中, 26%（n=359）的患者被归类为低ROR组, DR为3.5%[95%可信区间（confidence interval, CI）1.9%~6.1%]; 46.5%（n=648）的患者被归为高ROR组, DR为22.1%（95%CI 18.6%~25.8%）。在淋巴结阴性患者中, 高、低ROR组的DR分别为17.8%（95%CI 14.0%~22.0%）、5.0%（95%CI 2.9%~8.0%）。Luminal B 型（n=947）显著较Luminal A型（n=1 474）患者预后差（P< 0.001）, DR分别为18.4%（95%CI 15.7%~21.3%）和7.6%（95%CI 6.1%~9.2%）。因此, 得出结论：PAM50不仅可预测该类型乳腺癌患者的长期预后, 还能够免除相当一部分淋巴结阴性和1~3个阳性淋巴结的患者化疗。

该项研究随访时间较长, 样本量相对较多, 使用了丹麦全国的肿瘤登记数据, 入组均为绝经后内分泌治疗5年的患者, 异质性控制尚可。使用PAM50进行病理分型及远处复发预测, 证实PAM50能够预测长期远处复发及进行病理分型, 对临床实践具有重要的指导意义。但其仍有不足之处。缺乏与传统的临床病理指标优劣的比较, 未能显示其在同类检测中的优势。此外, 该研究未纳入N0、T≤ 20 mm、肿瘤组织类别为1级的病例, 因此有选择偏倚, 对研究结果的可信度造成一定影响。所以, 在进一步的研究设计中, 纳入病例同质性至关重要, 尽量减少选择偏倚。除可设计比较两种及以上同类别检测方式外, 必要时设计亚组分析。Luminal A/B型早期乳腺癌患者生存期一般较长, 而在术后15年后仍有肿瘤复发可能^[2], 本研究随访为9.2年, 随访时间仍可以延长以判断整个远期的复发风险。

多基因检测的临床应用得益于二代高通量测序技术的成熟, 也一定程度上为肿瘤精准治疗及预后评价提供了依据。除PAM50外, Oncotype DX^[3]、MammaPrint^[4]等在乳腺癌预后评价及治疗指导方面也取得显著成果。但由于其价格昂贵, 且在临床实践中的指导意义尚不能完全取代传统临床病理因素, 并未被广泛应用。目前临床实践仍需在临床病理指标的基础上参考多基因检测, 更多更好的研究仍需探索。