引用本文
孙文冲, 周珩, 裴凌. 静脉单剂量氯胺酮对剖宫产单次腰麻后镇痛有效性的分析. 循证医学, 2019,19(3): 152-159.
SUN Wen-chong, ZHOU Heng, PEI Ling. Efficiency and Safety of Intravenous Injected Ketamine for Postoperative Pain during Spinal Anaesthesia for Caesarean Section： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(3): 152-159.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.03.009
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静脉单剂量氯胺酮对剖宫产单次腰麻后镇痛有效性的分析
孙文冲, 周珩, 裴凌
中国医科大学附属第一医院麻醉科, 沈阳 110001
通讯作者: 裴凌, Tel：024-83282435; E-mail：lingpei49@vip.sina.com
作者简介:

孙文冲（1984-）,女,沈阳人,博士研究生,从事麻醉药物学研究。

基金项目:国家自然科学基金资助项目（81701121）
摘要

目的 系统评价氯胺酮用于剖宫产术后临床镇痛的效果及安全性,为临床实践提供证据。方法 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Springer、EBSCO、CNKI和CBM等数据库,查找关于单次腰麻下行剖宫产手术的产妇予静脉单剂量氯胺酮注射、术后镇痛效果对比的随机对照试验,检索时限为1990年1月1日至2018年3月17日。按Cochrane系统评价方法对纳入的文献进行质量评价及数据提取,采用RevMan 5.3进行统计学分析。结果 共纳入13篇随机对照试验,包括1 435例患者。Meta分析结果显示：与对照组相比,静脉单剂量注射氯胺酮可显著降低产妇术后2 h[均数差=-1.26,95%可信区间（-1.88,-0.63）, P<0.000 1]和12 h[均数差=-2.22,95%可信区间（-3.74,-0.70）, P=0.004]的视觉疼痛模拟评分;但1 h[均数差=-3.21,95%可信区间（-9.27,2.84）, P=0.30]和3 h[均数差=-1.41,95%可信区间（-3.52,0.69）, P=0.19]视觉疼痛模拟评分较对照组差异无统计学意义。单剂量静注氯胺酮能显著减少术后第一天[均数差=-86.48,95%可信区间（-128.52,-44.43）, P < 0.000 1]及第二天[均数差=-12.23,95%可信区间（-22.80,-1.67）, P=0.02]静脉非甾体类抗炎镇痛药双氯芬酸的累计使用量。氯胺酮组术后首次要求使用镇痛药物时间明显延长[均数差=59.68,95%可信区间（43.98,75.38）, P<0.000 01]。氯胺酮组术后瘙痒[均数差=0.55,95%可信区间（0.32,0.95）, P=0.03]及寒战[均数差=0.07,95%可信区间（0.01,0.71）, P=0.02]发生率较对照组明显下降,但产妇术后幻觉发生率明显增高[均数差=2.65,95%可信区间（1.23,5.69）, P=0.01]。在术后恶心[均数差=0.70,95%可信区间（0.49,1.01）, P=0.06]、呕吐[均数差=-0.77,95%可信区间（0.54,1.11）, P=0.17]、头痛[均数差=1.29,95%可信区间（0.27,6.14）, P=0.75]等不良反应方面两组间未见明显差异。结论 静脉单次注射氯胺酮可显著增强腰麻下行剖宫产手术患者术后镇痛满意度,明显减少非甾体类抗炎镇痛药的不良反应,并且不增加产妇及胎儿的不良反应。

关键词: 氯胺酮; 剖宫产; 腰麻; 疼痛; Meta分析
中图分类号:R714.3 文献标识码:A 收稿日期: 2018-05-11
Efficiency and Safety of Intravenous Injected Ketamine for Postoperative Pain during Spinal Anaesthesia for Caesarean Section： A Meta-Analysis
SUN Wen-chong, ZHOU Heng, PEI Ling
Department of Anesthesiology, The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China
Abstract

Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of Ketamine on postoperative pain and side effects after spinal anaesthesia for caesarean section.Methods A systematic literature search was conducted in the Cochrane Library, PubMed, Springer, EBSCO, CNKI and CBM databases from January 1st, 1990 to March 17th, 2018 to identify randomized controlled trials （RCTs） on intravenous Ketamine during spinal anaesthesia for caesarean section. All included RCTs were assessed and the data were extracted according to the standard of Cochrane systematic review. The homogenous studies were pooled using RevMan 5.3 software.Results 13 RCTs, in total of 1 435 patients, were included herein. The results indicated that compare to the control group, intravenous infusion of Ketamine significantly reduced the visual analog scale （VAS） scores after 2nd [MD=-1.26,95%CI （-1.88,-0.63）, P<0.000 1] and 12th[MD=-2.22,95%CI （-3.74,-0.70）, P=0.004] hours since the spinal anaesthesia for ceasrean section. But the VAS scores after 1st [MD=-3.21,95%CI （-9.27,2.84）, P=0.30] and 3rd [MD=-1.41,95%CI （-3.52,0.69）, P=0.19] hours showed no significant difference to control groups. Bolus injected Ketamine considerably decreased the cumulative dose of non-steroid anti-inflammatory drug Diclofenac in the first [MD=-86.48,95%CI （-128.52,-44.43）, P < 0.000 1] and second 24 h [MD=-12.23,95%CI （-22.80,-1.67）, P=0.02] postoperatively. Meanwhile, the first requirement of analgesic [MD=59.68,95%CI （43.98,75.38）, P<0.000 01] was dramatically prolonged in the Ketamine-treated groups. Ketamine attenuated the morbidity of pruritus [MD=0.55,95%CI （0.32,0.95）, P=0.03], shivering [MD=0.07,95%CI （0.01,0.71）, P=0.02] and illusion [MD=2.65,95%CI （1.23,5.69）, P=0.01], respectively. Nevertheless, the incidents of postoperative nausea [MD=0.70,95%CI （0.49,1.01）, P=0.06], vomit [MD=0.77,95%CI （0.54,1.11）, P=0.17] and headache [MD=1.29,95%CI （0.27,6.14）, P=0.75] were similar to control groups.Conclusion The intravenous Ketamine during spinal anaesthesia for caesarean section can dramatically decrease the postoperative pain and side effects, which can extremely enhance the satisfactory of maternal patients.

Key words: Ketamine; caesarean section; spinal anesthesia; pain; meta-analysis

剖宫产是解决产科危重症的重要手术, 也是挽救产妇及胎儿生命的有效手段。随着二胎政策的开放, 以瘢痕子宫为手术指征的剖宫产率也不断提高。截至2016年, 我国剖宫产率已达46.2% [1], 而剖宫产术后疼痛是困扰产妇的常见问题之一。产后疼痛不仅影响产妇早期下床活动, 还会引起产妇焦虑烦躁、血压心率升高、免疫功能下降、产后康复速度减慢, 术后并发症增加。由于剖宫产手术的麻醉要兼顾产妇和胎儿的安全, 所以, 麻醉医生在选择镇痛药物种类、药物剂量、用药途径等方面都十分谨慎。目前, 尚无理想的临床镇痛模式, 如何提高产妇术后镇痛效果的满意度是麻醉医生关注的焦点之一。

目前, 氯胺酮是唯一具有镇静、镇痛的静脉麻醉药物, 其在剖宫产手术中的应用得到了大多数医生的肯定。但是, 鉴于药物本身的副作用及较易透过胎盘屏障进入胎儿体内等因素, 氯胺酮在剖宫产手术中的研究较少。故本研究通过对剖宫产腰麻后辅用单次静脉氯胺酮的文献检索, 客观评价氯胺酮在剖宫产术后镇疼效果及安全性, 为临床实践提供参考。

1 材料与方法
1.1 文献纳入和排除标准

纳入标准：同时满足以下条件者被纳入本研究：①研究类型为随机双盲对照试验; ②研究对象：美国麻醉医师学会Ⅰ ~Ⅱ 级剖宫产患者, 年龄> 18岁; ③干预措施：试验组：单纯腰麻, 术后单次静注氯胺酮; 对照组：单纯腰麻, 术后相同时间给予等体积安慰剂[生理盐水（normal saline, NS）]。排除标准：①术中泵注镇痛药; ②术后联合患者自控镇痛; ③单纯全麻（或腰麻联合硬膜外阻滞）。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EBSCO、Springer、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）。检索词包括氯胺酮、腰麻、蛛网膜下腔麻醉、产科、剖宫产、疼痛、镇痛、随机对照试验、ketamine、anesthesia、subarachnoid、spinal anesthesia、arachnoidea under block anesthesia、subarachnoid anesthesia、obsteric procedure、caesarean section、analgesia、pain、pain measurement、postoperative pain、pain treatment。语种为中文和英语。检索起止时间均从1990年1月1日至2018年3月17日, 并追踪纳入文献的参考文献。

1.3 评价指标

1 h、2 h、3 h和12 h的视觉疼痛模拟评分（visual analogue scale, VAS）、静脉非甾体类抗炎药双氯芬酸的累计使用量、术后首次要求镇痛时间。药物不良反应：术后恶心、呕吐、瘙痒、头痛、幻觉、寒战发生率。

1.4 文献筛选和资料提取

两名研究人员分别独立地对检索文献进行筛选。首先通过阅读题目和摘要对获取的文献进行筛查, 符合纳入标准的文章通过全文检索及评价进一步筛查, 如意见不统一通过讨论解决或由第三位研究人员决定。由一位研究人员根据制定的“ 文献信息提取表” 来提取和录入信息资料。

1.5 质量评价

按照Cochrane Handbook 5.1.0评价标准, 分别从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚5个领域评价该研究的质量。若这5项指标均符合则该研究质量较高, 否则就可能产生相应的偏倚。

1.6 统计分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对纳入研究的异质性采用卡方检验（检验水准为α =0.05）, 当研究间异质性较小时, 采用固定效应模型; 当异质性在不可接受范围时, 采用随机效应模型。计量资料采用均数差（mean difference, MD）及其95%可信区间（confidence interval, CI）表示, P≤ 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果
2.1 检索结果

初检出150篇文献, 发表时间为 2007-2017年。阅读文题和摘要, 找到切合主题的文章23篇。进一步阅读全文, 排除 10篇不符合纳入标准的文献, 最终纳入13篇文献, 包括1 435人, 文献筛选流程见图1。其中英文文献8篇, 中文文献5篇, 各纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本情况
2.2 纳入研究的方法学质量评价

所有纳入的试验均采用随机对照试验设计, 均明确指出各试验组间基线情况可比。各纳入研究的方法学质量评价见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价
2.3 统计分析结果

2.3.1 术后VAS评分

3个研究[2, 3, 4]报道了术后1 h的VAS评分, 结果显示两组差异无统计学意义[MD=-3.21, 95%CI（-9.27, 2.84）, P=0.30]; 4个研究[2, 4, 5, 6]报道了术后2 h的VAS评分, 结果显示两组差异有统计学意义[MD=-1.26, 95%CI（-1.88, -0.63）, P< 0.000 1]; 2个研究[2, 5]报道了术后3 h的VAS评分, 结果显示两组差异无统计学意义[MD=-1.41, 95%CI（-3.52, 0.69）, P=0.19]; 2个研究[3, 6]报道了术后12 h的VAS评分, 结果显示两组差异有统计学意义[MD=-2.22, 95%CI（-3.74, -0.70）, P=0.004], 见图2。

图2 氯胺酮组与对照组术后各时点VAS评分比较的Meta分析

2.3.2 术后24 h、48 h的非甾体类抗炎药双氯芬酸累积用量

2个研究[2, 4]报道了术后24 h的非甾体类抗炎药双氯芬酸的累积用量, 结果显示两组差异有统计学意义[MD=-86.48, 95%CI（-128.52, -44.43）, P< 0.000 1]; 2个研究[2, 4]报道了术后48 h的非甾体类抗炎药双氯芬酸的累积用量, 结果显示两组差异有统计学意义[MD=-12.23, 95%CI（-22.80, -1.67）, P=0.02], 见图3。

图3 氯胺酮组与对照组术后累计服用非甾体类抗炎药双氯芬酸剂量比较的Meta分析

2.3.3 术后首次要求使用镇痛药物时间

5个研究[2, 4, 5, 6, 7]报道了术后首次要求使用镇痛药物时间, 结果显示两组差异有统计学意义[MD=59.68, 95%CI（43.98, 75.38）, P< 0.000 01], 见图4。

图4 氯胺酮组与对照组术后首次要求使用镇痛时间比较的Meta分析

2.3.4 术后瘙痒

4个研究[2, 3, 6, 7]报道了术后瘙痒的发生情况, 结果显示两组差异有统计学意义[MD=0.55, 95%CI（0.32, 0.95）, P=0.03], 见图5。

图5 氯胺酮组与对照组术后瘙痒发生率比较的Meta分析

2.3.5 术后寒战

5个研究[3, 4, 8, 9, 10]报道了术后寒战的发生情况, 结果显示两组差异有统计学意义[MD=0.07, 95%CI（0.01, 0.71）, P=0.02], 见图6。

图6 氯胺酮组与对照组术后寒战发生率比较的Meta分析

2.3.6 术后幻觉

3个研究[4, 5, 6]报道了术后幻觉的发生情况, 结果显示两组差异有统计学意义[MD=2.65, 95%CI（1.23, 5.69）, P=0.01], 见图7。

图7 氯胺酮组与对照组术后幻觉发生率比较的Meta分析

2.3.7 术后恶心

9个研究[2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11]报道了术后恶心的发生率, 结果显示两组差异无统计学意义[MD=0.70, 95%CI（0.49, 1.01）, P=0.06], 见图8。

图8 氯胺酮组与对照组术后恶心发生率比较的Meta分析

2.3.8 术后呕吐

12个研究[3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14]报道了术后呕吐的发生率, 结果显示两组差异无统计学意义[MD=0.77, 95%CI（0.54, 1.11）, P=0.17], 见图9。

图9 氯胺酮组与对照组术后呕吐发生率比较的Meta分析

2.3.9 术后头痛

4个研究[2, 4, 6, 12]报道了术后头疼的发生率, 结果显示两组差异无统计学意义[MD=1.29, 95%CI（0.27, 6.14）, P=0.75], 见图10。

图10 氯胺酮组与对照组术后头痛发生率比较的Meta分析

3 讨 论

疼痛被世界卫生组织称为“ 第五生命体征” 。疼痛是剖宫产患者术后最常见的症状之一, 严重影响了产妇的术后康复质量。若疼痛无法得到有效缓解, 可加重产妇焦虑、抑郁、失眠等症状, 影响母乳分泌及睡眠质量, 延长住院时间, 甚至成为产后抑郁的促发因素[15]。由此可见, 剖宫产围术期安全、有效的镇痛管理具有重大的临床意义。

氯胺酮是推荐的可用于剖宫产手术中辅用椎管内麻醉来加强麻醉效果的静脉麻醉药。作为经典的N-甲基-D天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体抑制剂, 氯胺酮主要是通过选择性作用于大脑联络径路和丘脑-新皮质系统, 抑制脊髓至网状结构有害刺激向中枢的传递、兴奋延髓和边缘系统、抑制中脑和丘脑非特异性核团来发挥镇痛作用。同时, 氯胺酮也可通过与中枢神经和脊髓背角中的阿片受体结合发挥镇痛作用。此外, 氯胺酮被证实与前额叶皮质区疼痛及疼痛相关的焦虑有关[16]。也有研究者认为氯胺酮是通过抑制外周伤害性刺激所致的中枢敏化, 预防神经元的过度兴奋和中枢的相互作用, 降低术后疼痛[17]。但由于氯胺酮本身的交感兴奋作用, 应避免将其应用于患妊高症以及有精神疾病史的产妇。

本文发现静脉应用氯胺酮后, 剖宫产术后2 h和12 h VAS评分明显低于对照组, 其余各观察点VAS评分较对照组差异无统计学意义。周鸿丽等[18] 的研究证实, 氯胺酮静脉或椎管内注射可减少剖宫产术后寒战发生率、延长术后首次要求使用镇痛药时间以及降低术后3~4天抑郁率。而且, 氯胺酮在提高镇痛效果的同时, 与其它镇痛药物也有相加或协同作用[19], 可减少阿片类镇痛药物或非甾体类抗炎药物的剂量, 降低药物副作用, 延长镇痛时间[20], 提高患者术后满意度。本研究证实氯胺酮组术后24 h和48 h后的非甾体类抗炎药双氯芬酸的累计用量明显降低, 且氯胺酮组术后首次要求镇痛的时间明显延长。这种镇痛方式降低了单一途径的麻醉镇痛药对循环、内分泌、神经等多个系统的影响, 充分体现了多模式镇痛的理念。

患者在恢复期出现的精神方面不良反应（包括恶梦、幻觉、错觉等）是静脉注射氯胺酮最大的顾虑, 这主要与氯胺酮作用于大脑皮质和边缘系统的特定受体相关。虽然本研究分析发现单次静脉注射氯胺酮使产妇术后幻觉发生率明显增高（P=0.01）, 但遗憾的是, 可能由于界定的标准不清晰, 本文纳入的研究针对精神方面副作用的数据过少, 且各研究间氯胺酮组的幻觉发生率差异较大, 所以尚无法得出一个确定的结论。氯胺酮可能通过拮抗蓝斑中去甲肾上腺素能神经元上的NMDA受体发挥调节体温减轻寒战的效应[21], 这与本研究中证实的氯胺酮组寒战（P=0.02）发生率较对照组明显下降相符。本文术后恶心、呕吐、头疼等不良反应方面无明显差异, 纳入的研究中氯胺酮的应用剂量介于10~30 mg, 这反映了地域差异性和复杂多变的临床条件。

本文存在以下局限性：（1）纳入的文章限定在英文和中文, 可能存在其他语种文献的遗漏; （2）部分纳入的文章样本量偏小, 而且由于个别中文文献测量指标不全, 故可能存在测量偏倚; （3）部分文章未详细描述对受试者和研究者实施盲法的方法, 故可能存在实施偏倚; （4）氯胺酮静脉剂量差异较大且缺乏最佳剂量的文献报道, 各研究间异质性较大; （5）纳入的文献缺乏对新生儿作用的观察数据, 如Apgar评分及脐血酸碱性, 故无法进行系统分析。

综上所述, 单次腰麻下剖宫产围术期静脉单次应用氯胺酮可减少术后2 h和12 h的VAS评分。与对照组相比, 氯胺酮组术后瘙痒及寒战发生率较对照组明显下降, 但产妇术后幻觉发生率明显增高, 术后恶心、呕吐、头痛的发生率无明显差异, 患者对术后镇痛效果满意度较高。因此, 需要更多的临床随机对照研究来评价氯胺酮在剖宫产中镇痛的疗效, 为选择安全舒适的剖宫产镇痛方案提供理论依据。

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