引用本文
郑丽, 王一淳, 赵妍. 依折麦布联合阿托伐他汀对中国冠心病患者治疗效果的Meta分析. 循证医学, 2019,19(3): 160-166.
ZHENG Li, WANG Yi-chun, ZHAO Yan. Meta-Analysis of Ezacib and Atorvastatin on Chinese Patients with Coronary Heart Disease. Journal of Evidence-Based Medicine,2019,19(3): 160-166.  
DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.2019.03.010
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依折麦布联合阿托伐他汀对中国冠心病患者治疗效果的Meta分析
郑丽1, 王一淳2, 赵妍1
1.中国航天科工集团七三一医院药剂科, 北京 100074
2.北京医院药学部, 北京 100730
通讯作者: 赵妍, Tel：010-88538319; E-mail：zhenglis1270755@163.com
作者简介:

郑丽（1990-）,女,兰州人,药师,药学硕士,研究方向为临床药学。

摘要

目的 系统评价中国冠心病患者应用依折麦布联合阿托伐他汀与单独使用阿托伐他汀的疗效和安全性。方法 系统检索EMBASE、PubMed、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库及万方数据库检索,搜集有关中国冠心病患者应用依折麦布联合阿托伐他汀与单独使用阿托伐他汀治疗的疗效和安全性比较的随机对照研究,采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 纳入13项随机对照研究共1 490例患者。Meta分析结果显示：与单独使用阿托伐他汀组相比,联合用药组在随访期间低密度脂蛋白胆固醇（均数差=-0.67,95%可信区间-0.83~-0.51, P<0.05）、总胆固醇（均数差=-0.90,95%可信区间-1.09~-0.71, P<0.05）、甘油三酯（均数差=-0.21,95%可信区间-0.35~-0.06, P<0.05）、不良反应发生率（肌痛比值比=0.32,95%可信区间0.13~0.79, P<0.05;胃肠道反应比值比=0.36,95%可信区间0.17~0.79, P<0.05）均显著降低,临床疗效（比值比=3.53,95%可信区间2.21~5.65, P<0.05）显著提高。结论 中国冠心病患者应用依折麦布联合阿托伐他汀可显著降低患者的血脂水平和不良反应的发生率。

关键词: 依折麦布; 阿托伐他汀; 冠心病; Meta分析
中图分类号:R589.2;R541.4 文献标识码:A 收稿日期: 2018-02-26
Meta-Analysis of Ezacib and Atorvastatin on Chinese Patients with Coronary Heart Disease
ZHENG Li1, WANG Yi-chun2, ZHAO Yan1
1. Department of Pharmacy, 731 Hospital of China Aerospace Science and Industry Corporation, Beijing 100074, China
2. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing 100730, China
Abstract

Objective To evaluate the efficacy and safety of Ezetimibe combined with Atorvastatin and Atorvastatin alone in patients with coronary heart disease （CHD） in China.Methods EMBASE, PubMed, CNKI, CBM and Wanfang database were used to search the data of Chinese patients with CHD who were treated with Ezetimibe and Atorvastatin alone. Randomized controlled trials （RCTs） comparing the efficacy and safety of statin treatment with Atorvastatin and meta-analysis using RevMan5.3 software.Results A total of 1 490 patients were enrolled in 13 RCTs. Meta-analysis showed that major improvement in combination group with in aspect of low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） （MD=-0.67,95%CI -0.83~-0.51, P<0.05）, total cholesterol （TC） （MD=-0.90,95%CI -1.09~-0.71, P<0.05）, triglyceride （TG）（MD=-0.21,95%CI -0.35~0.06, P<0.05） and The incidence of adverse reactions （myalgia：OR=0.32, 95%CI 0.13~0.79, P<0.05; the incidence of gastrointestinal reactions：OR=0.36,95%CI 0.17~0.79, P<0.05）. The clinical effect （OR=3.53,95%CI 2.21~5.65, P<0.05） increased significantly.Conclusion The use of Ezetimibe and Atorvastatin in CHD patients in China can significantly reduce the incidence of adverse reactions and blood lipid levels in patients with CHD.

Key words: Ezetimibe; Atorvastatin; coronary heart disease; meta-analysis

冠心病（coronary heart disease, CHD）是全球范围内都存在的对人体健康带来严重伤害的一类疾病, 也是造成后期心力衰竭的主要病因[1], 血脂异常已经确认是冠心病的主要危险因素之一, 其中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）是CHD最主要的致病因子。目前, 临床所用的他汀类药物可以一定程度上降低LDL-C, 但LDL-C总体达标率仅60%左右, 极高危患者不到40%达标, 且达标率并未随他汀类单药剂量增高而显著提高[2], 但是不良反应却随之加重, 因此推荐联合用药方案。依折麦布（Ezetimibe）是一种胆固醇吸收抑制剂, 有研究表明单用依折麦布能够减少肠道吸收胆固醇超过50%, 降低血浆LDL-C 17%~23%, 总胆固醇（total cholesterol, TC）降低超过15%[3]。服用他汀类药物后会反射性地引起肠道吸收胆固醇增加, 从而削弱他汀类药物的降脂作用, 此时联合依折麦布会取得事半功倍的效果, 同时依折麦布的代谢几乎不受细胞色素P450（CYP450）的影响[4], 因此依折麦布与他汀类药物既能在作用机制上互相补充, 又能在代谢途径上相互不影响。本文主要分析依折麦布联合阿托伐他汀与单独使用阿托伐他汀对CHD患者的疗效和安全性。

1 资料与方法
1.1 文献检索

系统检索EMBASE、PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）及万方数据库。检索年限从建库到2018年1月。英文检索词：Ezetimibe、Atorvastatin、China/Chinese。中文检索词：依折麦布、阿托伐他汀、冠心病。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：（1）研究文献为前瞻性随机对照研究（randomized controlled trial, RCT）, 资料完整, 仅限中文和英文; （2）纳入人群为诊断CHD的中国人群; （3）依折麦布联合阿托伐他汀与阿托伐他汀单药的干预措施比较; （4）结局指标为临床疗效、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、甘油三酯（triglyceride, TG）、TC、肌痛、胃肠道反应。

排除标准：（1）非随机对照且基线不一致的研究; （2）重复发表及数据不详的研究; （3）试验设计不严谨或动物实验; （4）特殊人群。

1.3 纳入文献的质量评价

采用Jadad量表法进行评分：①随机序列的产生是否恰当; ②随机化隐藏方法是否恰当; ③盲法是否恰当; ④是否对失访及退出的病例数进行描述。以上标准前3条方法恰当得2分、不清楚得1分、不恰当得0分, 第4条描述了得1分、未描述的0分。得分1~3分视为低质量研究, 4~7分视为高质量研究。

1.4 统计学分析

应用RevMan5.3软件进行文献荟萃（Meta）分析, 主要统计过程包括异质性检验、Meta分析、漏斗图分析。首先通过卡方检验对研究进行异质性检验, 当P> 0.1或I2≤ 50%, 说明多个研究具有同质性, 可选择固定效应模型（fixed effect model, FEM）进行分析; 当P≤ 0.1或I2> 50%, 说明多个研究不具有同质性, 首先应用FEM对各个研究进行异质性检验, 如果异质性显著则采用随机效应模型（random effect model, REM）进行分析。本文中LDL-C、HDL-C、TC、TG采用均数差（ mean difference, MD）及其95%可信区间（confidential interval, CI）表示效应量; 不良反应事件及临床疗效采用比值比（odds ratio, OR）及其95%CI表示效应量。用漏斗图观察分析结果是否存在发表偏倚。

2 结 果
2.1 文献检索结果及质量评价

检索到相关文献335篇, 依据纳入和排除标准, 最终纳入文献13篇[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17], 共1 490例患者, 其中观察组746例, 对照组744例; 观察组干预措施为给予依折麦布（10 mg, QD）联合阿托伐他汀（20 mg, QD）治疗; 对照组干预措施为给予跟观察组相同剂量的阿托伐他汀治疗, 检索结果见图1。

图1 文献检索流程图

纳入本研究的13篇文献均为随机对照试验。质量评价结果显示纳入的文献均为较高质量研究：其中有2篇6分, 2篇5分, 8篇4分, 1篇3分。结果见表1。

表1 纳入文献的基本情况及Jadad量表质量评估
2.2 Meta分析结果

2.2.1 两组药物降低LDL-C效果的评价

共有11项研究[5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17]报道了LDL-C水平的改变, 共计1 318例患者, 将11项研究合并分析, 使用RevMan5.3软件行异质性检验, 结果显示：P< 0.05, I2=92%, 说明异质性明显, 采用REM进行合并效应量。Meta分析结果显示：与对照组相比, 观察组对LDL-C降低幅度MD=-0.67, 95%CI-0.83~-0.51, P< 0.05, 差异有统计学意义, 见图2。

图2 观察组与对照组降低LDL-C效果的森林图

2.2.2 两组药物降低TC效果的评价

共有11项研究[5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17]报道了TC水平的改变, 共计1 318例患者, 将11项研究合并分析, 使用RevMan5.3软件行异质性检验, 结果显示：P< 0.05, I2=79%, 说明异质性明显, 应采用REM进行合并效应量。Meta分析结果显示：与对照组相比, 观察组对TC降低幅度MD=-0.90, 95%CI -1.09~-0.71, P< 0.05, 差异有统计学意义, 见图3。

图3 观察组与对照组降低TC效果的森林图

2.2.3 两组药物降低TG效果的评价

共有9项研究[5, 6, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 17]报道了TG水平的改变, 共计1 150例患者, 将9项研究合并分析, 使用RevMan5.3软件行异质性检验, 结果显示：P< 0.05, I2=89%, 说明异质性明显, 应采用REM进行合并效应量。Meta分析结果显示：与对照组相比, 观察组对TG降低幅度MD=-0.21, 95%CI -0.35~-0.06, P< 0.05, 差异有统计学意义, 见图4。

图4 观察组与对照组降低TG效果的森林图

2.2.4 两组药物对HDL-C影响的评价

共有9项研究[6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17]报道了HDL-C水平的改变, 共计1 110例患者, 将9项研究合并分析, 使用RevMan5.3软件行异质性检验, 结果显示：P< 0.05, I2=86%, 说明异质性明显, 应采用REM进行合并效应量。Meta分析结果显示：与对照组相比, 观察组对HDL-C降低幅度差异无统计学意义（MD=0.07, 95%CI -0.03~0.16, P=0.17）, 见图5。

图5 观察组与对照组对HDL-C影响的森林图

2.2.5 两组药物对冠心病患者临床疗效的评价

共有7项研究[6, 7, 8, 10, 12, 14, 15]报道了依折麦布联合阿托伐他汀与阿托伐他汀单独治疗冠心病患者的临床疗效比较, 共计780例患者, 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P> 0.05）, 故采用FEM进行分析, Meta分析结果显示观察组的临床疗效明显高于对照组, 差异有统计学意义（OR=3.53, 95%CI 2.21~5.65, P< 0.05）, 见图6。

图6 观察组与对照组临床疗效比较的森林图

2.2.6 两组药物不良反应发生率的评价

共有6项研究[7, 8, 12, 13, 14, 17]报道了不良反应中肌痛发生率, 共计614例患者, 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P> 0.05）, 故采用FEM分析, Meta分析结果显示观察组的发生率明显低于对照组, 差异有统计学意义（OR=0.32, 95%CI 0.13~0.79, P< 0.05）, 见图7。 共有8项研究[7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17]报道了不良反应中胃肠道反应发生率, 共计854例患者, 各研究间无统计学异质性（I2=0%, P> 0.05）, 故采用FEM分析, Meta分析结果显示观察组的发生率明显低于对照组, 差异有统计学意义（OR=0.36, 95%CI 0.17~0.79, P< 0.05）, 见图8。

图7 观察组与对照组对肌痛发生情况比较的森林图

图8 观察组与对照组胃肠道反应发生情况比较的森林图

2.3 发表偏倚分析

以各研究指标的MD值为横坐标, MD对数值标准误SE为纵坐标, 绘制漏斗图。从图9中可见, 以合并MD（图中虚线）为中心, 纳入的13篇研究的分布, LDL-C均匀的分布在中心线的两侧, 数据比较集中, 不存在发表偏倚。从图10、图11、图12中可以看出, 纳入的研究TC、TG、HDL-C也都不存在发表偏倚。

图9 观察组与对照组降低LDL-C效果的漏斗图

图10 观察组与对照组降低TC效果的漏斗图

图11 观察组与对照组降低TG效果的漏斗图

图12 观察组与对照组对HDL-C影响的漏斗图

以各研究的OR值为横坐标、OR对数值标准误SE为纵坐标, 绘制漏斗图。从图13、图14、图15中可见, 以合并比值比（图中虚线）为中心, 各研究分布均匀, 无文献落在漏斗图外, 表明纳入的治疗临床效果及不良反应发生率的研究都无显著发表偏倚。

图13 观察组与对照组临床疗效比较的漏斗图

图14 观察组与对照组对肌痛发生情况的漏斗图

图15 观察组与对照组对胃肠道反应发生情况的漏斗图

2.4 敏感性分析

将研究LDL-C、TC、TG、HDL-C的文献都改为FEM重新合并统计量, 观察组和对照组的差异仍具有统计学意义（P< 0.05）, 提示该试验结果稳定可靠。

将研究临床效果及不良反应发生率的研究改为REM重新合并统计量, Meta分析结果一致, 提示该试验敏感性低、结果稳定性高。

3 讨 论

高脂血症是CHD发生、进展、心血管事件发生的独立风险因素, 调脂是防治CHD的重要目标之一。作为降低胆固醇内源性合成途径的他汀类药物来说, 临床降脂效果显著, 但是对于他汀类降脂药耐受和高危患者, 单用他汀类降脂药不足以使血脂水平降到目标值, 如果要解决这一问题, 联合用药降脂可能是一个可行手段。2015年的IMPROVE-IT研究[18]结果为联合降脂提供了证据支持, 在辛伐他汀的基础上联合应用依折麦布能够进一步降低患者的LDL-C水平和心血管终点事件的发生率, 同时安全性良好, 因此相信他汀类降脂药和依折麦布的联合降脂应用会有光明前景。依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制药, 其作用机制主要为阻断胆固醇外源性吸收途径。与他汀类降脂药联合用药正好可以达到互补的效果, 获得更好的降脂效果, 帮助更多他汀类降脂药耐受和高危的患者。

本文通过对13项随机对照试验的Meta分析发现, 阿托伐他汀联合依折麦布的疗效优于单独使用阿托伐他汀, 使LDL-C、TC、TG血浆水平降低显著, 差异有统计学意义。而且阿托伐他汀联合依折麦布对CHD患者防治其他心血管事件发生的临床疗效也要优于单独使用阿托伐他汀, 并且不良事件发生率低, 差异都有统计学意义。由此可见, 阿托伐他汀联合依折麦布与单独使用阿托伐他汀相比, 可使CHD患者得到更多的临床效益。

本研究纳入的13项报道中, 病例数不多, 文献质量参差不齐, 这可能对本研究结果有一定影响, 部分研究未具体描述随机方法及分配隐藏方法, 不排除存在选择偏倚和实施偏倚的可能, 而且各研究随访时间不一致, 这可能也会影响Meta分析结果的准确性。因此本荟萃分析所得出的结论仅供临床医生参考, 更准确稳定的结论还有待更多前瞻性、大样本、高质量的随机对照研究验证。

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