1.1.1 纳入标准 ①所有入选文献均包含根治性手术后行相关化疗组。②所有纳入分析的研究对象, 均为根治性术后病理诊断TNM分期为Ⅱ 期（T3-4N0M0）的患者。③研究对象按照术后是否进行化疗分为化疗组（手术+化疗组）和单纯手术组, 跟踪随访不同组间的预后。④研究对象按照化疗方案的不同分为FOLFOX组和FULV组（5-Fu+LV）, 跟踪随访不同组间的预后。

1.1.2 排除标准 ①研究对象仅含有根治性手术后试验组预后资料, 而无对照组预后资料。②研究对象的预后资料为比例模型或预后曲线, 无法统计具体数据。③研究对象为Ⅱ 期和Ⅲ 期结直肠癌混合患者, 无法从中清楚提取具体Ⅱ 期患者的临床资料。

检索数据库包括PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane 图书馆以及中国知网（CNKI）, 检索时间限制为近10年（2007年3月至2018年3月）, 筛选有关Ⅱ 期结直肠癌术后化疗与临床预后、危险因素以及化疗方案的研究。检索词包括“ 结肠癌” 、“ 直肠癌” 、“ 术后化疗” 、“ Ⅱ 期” ; 英文包括“ colorectal neoplasm” 、“ postoperative adjuvant chemotherapy” 、“ stage Ⅱ ” 、“ early stage” 。为避免查漏文献, 对入选的文献进行二次扩大检索, 将符合条件的参考文献纳入研究。

所有数据分别由两名检索人员（肖刘牛和朱丽）根据检索策略独立完成, 最后与第三人（陈颖铭）共同讨论决定纳入的研究资料, 以表格的形式将提取的数据进行归纳整理。数据包括如下内容：第一作者, 出版年限, Ⅱ 期患者数量, 化疗方案, 预后指标, 不同相关危险因素等。

运用 RevMan 5.3软 件, 采 用 二 分 类 变 量 Mantel-Haenszel法, 随机效应模型, 效应指标选择比值比（odds ratio, OR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）进行分析, 异质性检验I²≤ 50% 且 P> 0.10认为相关研究异质性较小; 反之, 认为异质性较大, 尝试找出异质性来源。以P≤ 0.05认为差异有统计学意义。文献质量评价, 采用“ 偏倚风险图” 和“ 偏倚风险总结图” , 对于选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚以及其他偏倚进行偏倚风险评估, 评估效应包括：低风险、未知风险和高风险。

初检相关文献169篇, 其中PubMed共检出45篇, EMBASE共检出42篇, Web of Science共检出59篇, Cochrane图书馆共检出8篇, CNKI共检出15篇。通过进一步删除重复、综述或病例报告17篇后; 剩余152篇通过阅读标题及摘要, 删除与本研究无关或未包含Ⅱ 期结直肠癌化疗数据的文献共113篇; 剩余39篇文章, 详细阅读全文及参考文献进行再次筛选, 最终纳入20篇^{[9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28]}研究做进一步荟萃分析。其中18篇^{[9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 25, 26, 27, 28]}包含化疗与相关预后的研究, 7篇^{[18, 19, 20, 21, 22, 23, 24]}包含化疗与相关危险因素的研究。具体检索流程见图1。

图1

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	图1 文献筛选流程及结果

共20篇文献累计289 684例患者纳入研究, 其中最早的文献发表于2007年^[21], 最新的文献发表于2018年^[16]。18篇有关术后化疗与临床预后的研究中, 13篇涵盖了Ⅱ 期结直肠癌根治性术后化疗OS的预后指标^{[10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22]}, 8篇涵盖了RFS的预后指标^{[9, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 22]}; 按照化疗方案的不同（FOLFOX vs. FULV）, 3篇涵盖了OS的预后指标^{[25, 27, 28]}, 4篇涵盖了RFS的预后指标^{[25, 26, 27, 28]}。纳入的7篇有关术后化疗与危险因素的研究, 将伴有危险因素患者按照术后化疗与否分组, 分别统计各组复发或死亡人数。各研究对象的临床特点见表1。

表1

表1

表1 纳入文献的基本特征

表1 纳入文献的基本特征

2.3.1 术后化疗与OS和RFS的关系

13篇文献分析了术后化疗与OS的关系, 结果显示Ⅱ 期结直肠癌患者术后常规化疗, OS无显著提高（OR=0.98, 95%CI 0.84~1.16, P=0.85）。见图2。8篇文献分析了术后化疗与RFS的关系, 结果显示Ⅱ 期结直肠癌术后常规化疗, RFS无显著提高（OR=0.85, 95%CI 0.69~1.05, P=0.13）。见图3。

图2

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	图2 Ⅱ 期结直肠癌患者术后常规化疗与OS的关系

图3

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	图3 Ⅱ 期结直肠癌患者术后常规化疗与RFS的关系

2.3.2 伴有相关危险因素的患者术后化疗与临床预后的关系

2.3.2.1 T4N0M0

6篇文献报道了有关Ⅱ 期结直肠癌中分期为T4N0M0的肿瘤术后化疗与临床预后的研究, 结果提示, 肿瘤浸润深度达肠壁全层至浆膜外的T4期肿瘤, 术后化疗可以显著降低复发率和死亡率（OR=0.59, 95%CI 0.35~0.99, P=0.04）。见图4。

图4

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	图4 T4N0M0患者术后化疗与临床预后的关系

2.3.2.2 低分化或未分化

5篇文献涵盖了有关Ⅱ 期结直肠癌患者术后病理检查显示低分化或未分化, 术后化疗与临床预后的研究, 结果提示, 分化程度低的Ⅱ 期肿瘤, 术后化疗可以显著提高临床预后（OR=0.55, 95%CI 0.34~0.90, P=0.02）。见图5。

图5

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	图5 低分化/未分化的患者术后化疗与临床预后的关系

2.3.2.3 伴肠梗阻或肠穿孔

5篇文献覆盖了有关伴肠梗阻或肠穿孔的Ⅱ 期结直肠癌, 术后化疗与临床预后的研究, 结果提示, 肿瘤造成了肠梗阻或肠穿孔的患者, 术后化疗可以明显改善临床预后（OR=0.41, 95%CI 0.22~0.77, P=0.006）。见图6。

图6

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	图6 伴肠梗阻或肠穿孔的患者术后化疗与临床预后的关系

2.3.2.4 伴淋巴、血管或周围神经浸润

4篇文献报告了有关Ⅱ 期结直肠癌伴有淋巴、血管或周围神经浸润, 术后化疗与临床预后的关联, 结果提示, 伴有淋巴、血管或周围神经浸润的Ⅱ 期结直肠癌, 术后化疗可显著降低复发或死亡（OR=0.47, 95%CI 0.22~0.98, P=0.04）。见图7。

图7

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	图7 伴淋巴、血管或周围神经浸润的患者术后化疗与临床预后的关系

2.3.2.5 伴不充足的淋巴结检出数

4篇文献探讨了有关Ⅱ 期结直肠癌患者手术淋巴结病检数不足, 术后化疗与临床预后的研究, 结果提示, 伴有不充足淋巴结检出的患者, 术后化疗可明显改善临床预后（OR=0.54, 95%CI 0.40~0.72, P< 0.000 1）。见图8。

图8

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	图8 伴不充足的淋巴结检出数患者术后化疗与临床预后的关系

2.3.3 化疗方案与OS和RFS的关系

3篇文献对比了FOLFOX方案与FULV方案, 在Ⅱ 期结直肠癌患者术后化疗对OS的影响, 结果提示, 奥沙利铂的加入对于OS无显著影响（OR=0.99, 95%CI 0.80~1.22, P=0.92）, 见图9。4篇文献对比了有关FOLFOX方案与FULV方案, 在Ⅱ 期结直肠癌患者术后化疗对RFS的影响, 结果显示, FOLFOX与FULV相比显著降低术后复发（OR=0.81, 95%CI 0.68~0.96, P=0.02）, 见图10。

图9

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	图9 FOLFOX方案 vs. FULV方案对OS的影响

图10

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	图10 FOLFOX方案 vs. FULV方案对RFS的影响

2.3.4 纳入文献的质量评价

根据Cochrane偏倚风险评价图, 将20篇纳入的文献进行偏倚风险评估, 整体上文献多数为“ 低风险” 或“ 未知风险” 。相关危险因素的研究, 均未采用盲法, 但均对预先申明的研究结果进行了详细报道。其中9篇^{[14, 16, 17, 18, 21, 25, 26, 27, 28]}文献报道了有关失访或退出记录。见图11和图12。

图11

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	图11 偏倚风险图 绿色为低风险偏倚, 黄色为未知风险偏倚, 红色为高风险偏倚

图12

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	图12 偏倚风险总结图 绿色为低风险偏倚, 黄色为未知风险偏倚, 红色为高风险偏倚