由中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会主办, 中国胸部肿瘤研究协作组、广东省抗癌协会肺癌专业委员会、广东省医学科学院、广东省人民医院和广东省肺癌研究所承办的第16届中国肺癌高峰论坛于2019年3月1-2日在广州召开。此次论坛从早期肺癌围手术期治疗的实践、探索、展望、共识四个角度开展相关学术探讨, 达成了专家共识。

早期肺癌是一种可通过手术治疗实现治愈的恶性肿瘤。然而, 超过50%仅接受手术治疗的肺癌患者会在5年内出现复发或转移, 导致治疗失败^{[1, 2]}。即使是没有淋巴结转移且肿瘤小于1 cm的原发肿瘤, 完全切除术后仍有将近8%的患者在5年内死于本病。为了降低临床分期、提高可手术切除率、降低肿瘤负荷、减少术后复发、延长生存期, 最终实现使更多患者受益的目标, 近年来国内外开展了一系列临床试验, 临床医师和科研人员从中获得了一些宝贵的临床经验和研究数据。本次论坛结合我国早期肺癌围术期治疗的状况, 围绕“ 辅助和新辅助治疗、液体活检、生物标志物、疗效评价指标和随访” 等问题开展了深入研讨和交流, 最终达成了以下六点专家共识。

本共识的共识级别为：

1A 级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果）, 专家组有统一认识;

1B 级：基于高水平证据（严谨的Meta分析或RCT结果）, 专家组有小争议;

2A 级：基于低水平证据, 专家组有统一认识;

2B 级：基于低水平证据, 专家组无统一认识, 但争议不大;

3级： 专家组存在较大争议。

共识一：肺癌围术期治疗概述

• 尽管肺癌患者接受了完全性切除手术, 但所有的术后患者都存在复发转移的危险, 危险度随分期的增加而增加;

• 远处转移是肺癌术后复发的最常见模式, 辅助或新辅助治疗应该重点关注预防或治疗肺癌术后的转移;

• 早期肺癌新辅助或辅助化疗提高了患者5%的总生存率, 但疗效已达到平台;

• 不同于围术期化疗, 靶向治疗和检查点阻断剂提供了肺癌围术期治疗的全新视角。

共识级别：1A。

Goldstraw等^[2]通过对来自19个国家46个研究中心的100 000余名患者的临床数据进行分析显示, 随着时间的推移, 几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者, 术后均存在复发转移的危险, 而该危险度随着TNM临床分期的增加而增加, 使患者的总生存率（overall survival, OS）下降。由于术后复发转移为手术治疗成败的关键, 为了进一步提高早期肺癌患者手术治疗的切除率、改善预后、延长生存期, 围术期治疗的重点应该放在如何预防或治疗肺癌术后的转移上。目前研究表明, 对于围术期化疗, 无论是新辅助还是辅助化疗, 均可提高疗效, 然而化疗的疗效已达平台期, 如何突破瓶颈, 提高围术期治疗的疗效, 成为研究者们不断探索和追求的梦想。相对于传统化疗, 靶向治疗和免疫治疗在进展期肺癌中屡创佳绩, 既提高了疗效又减低了毒副反应, 为肺癌围术期治疗提供了全新视角^{[3, 4, 5, 6]}。

既往多项研究表明^{[7, 8, 9]}, 相较于局部复发, 远处转移才是术后复发最常见的模式, 而远处转移分为颅内[中枢神经系统（central nervous system, CNS）]转移和颅外（extra-cranial）转移两种模式。ADJUVANT研究显示^[10], 在时间复发模式方面, 相较于化疗组, 辅助EGFR-TKI治疗可以显著延缓疾病的复发时间。而在肿瘤复发的空间分布上, 长春瑞滨+顺铂（VP）化疗组的颅外转移风险高于吉非替尼治疗组, TKI靶向治疗可以更好地控制颅外转移, 推迟CNS转移高峰, 但是在控制CNS转移发生频率上却没有显示出优势。对于具有高度异质性的肺癌患者来说, 不同治疗方案的疗效仍然存在较大的差异^[11], 如何确定治疗获益人群, 对于这类患者如何选择治疗方案, 各治疗方案间该如何排兵布阵, 靶向治疗和免疫治疗该持续多长时间等一系列问题成为本次会议的共识要点。

共识二： 辅助靶向和辅助免疫检查点阻断剂治疗

• 辅助靶向EGFR治疗可作为EGFR突变型肺癌术后淋巴结转移患者的一种选择;

• 无病生存期可作为围术期辅助靶向治疗的终点指标;

• 辅助靶向治疗的目标人群应为淋巴结转移的高复发危险人群;

• 辅助治疗持续时间目前推荐2年, 最佳持续时间仍需探索;

• 辅助免疫治疗还不足以推荐为临床使用。

共识级别：1A。

在临床试验的设计中, 肺癌术后辅助靶向治疗有两种模式, 一种是完成标准的术后辅助化疗之后, 加上靶向治疗以提高长期生存率, 称为ADD模式。这种模式的对照组一般为安慰剂, 因此必定要求长期生存率的改善; 一种为术后靶向治疗与术后辅助化疗的头对头比较, 称为OR模式。这种模式的结局既可以是长期生存率的提高, 也可以是无病生存期（disease-free survival, DFS）的延长和生存质量的改善。鉴于这两种辅助治疗模式的主要研究终点指标的影响因素不同, ADD模式研究时间长、尤其是疾病复发后的生存时间往往长于DFS, 因此OS影响因素主要由非研究药物所决定; OR模式研究时间短、DFS由药物本身决定、对照组影响较弱。这两种模式虽然针对同一人群, 但可能会导致两种完全相反（阴性或阳性）的研究结果。2013年, 《Lancet Oncol》发表了一篇对可手术和局部晚期肺癌患者OS替代终点指标的Meta分析的文章显示^[12], 使用DFS或无进展生存期（progression-free survival, PFS）作为替代研究终点可加速研究者在没有完全随访数据的情况下评估疗效, 降低药物开发的成本, 且不受交叉因子混淆。当然, 患者长期随访的结局仍然非常必要, 这对于评估一部分已治愈患者的长期毒性反应非常重要。在BR19、RADIANT等ADD模式的研究基础上, 由生物标志物EGFR突变驱动的ADJUVANT研究和EVAN研究采取了OR研究模式, 得出了鼓舞人心的DFS数据。鉴于上述研究结果, 我们有理由相信, DFS可替代OS作为术后靶向治疗的研究终点指标。此外, 2018年FDA为加速临床用药的审批时效, 引入了一个崭新的研究评估终点指标— — MFS（metastasis-free survival, 无转移生存率）^[13], 他们认为可长期延迟转移性疾病发展的是一个客观且与临床相关的指标, 如果待批准药物既安全又对MFS具有显著影响, 那么可以把MFS作为研究终点指标。

在确定获益人群的问题上, 据前期辅助EGFR-TKI治疗的研究结果可以看出, N2淋巴结转移的患者获益较多, 鉴于亚裔和欧美人种EGFR突变频率的迥异, 在目前ADJUVANT、EVAN研究尚没有得到最终OS的研究数据的情况下, 我们仍然建议辅助靶向EGFR治疗可作为EGFR突变型肺癌术后淋巴结转移患者的一种选择。在术后靶向治疗的持续服药时间问题上, 目前的研究均将2年作为服药时间长度, 因此, 我们推荐持续服药2年为一个有效的时限, 但最佳服药持续时间仍需再进一步探索。

关于辅助免疫检查点阻断剂治疗, 目前正在进行中的大样本量Ⅲ 期临床研究, 几乎采用的都是ADD模式, 纳入Ⅰ B~Ⅲ A期的非小细胞肺癌, 与安慰剂或观察对比, 在常规辅助治疗（化疗）后序贯进行, 用药时间长, 以DFS为主要终点指标。目前尚未有研究结果公布, 数据尚不完善^[14], 暂不足以推荐应用于临床实践。

共识三：新辅助靶向治疗和免疫检查点阻断剂治疗

• 靶向癌基因药物高效低毒、免疫检查点阻断剂可能疗效持久的特点, 适合于可手术非小细胞肺癌的新辅助治疗;

• 新辅助靶向或免疫检查点阻断剂治疗的Ⅱ 期临床试验, 显示了极具前景的疗效;

• 目前CT对新辅助治疗的评价似乎不能完全反映病理学疗效;

• PET/CT的SUV变化比相同病灶的CT大小改变似乎更能预测新辅助治疗的预后;

• 主要病理学反应和病理完全缓解似乎能预测新辅助治疗的长期生存, 但缺乏标准化和前瞻性数据;

• 应进行更多更详细的免疫检查点阻断剂和癌基因靶向药物新辅助治疗的研究。

共识级别：2B。

既往研究数据显示^{[15, 16]}, EGFR-TKI靶向治疗的反应率（response rate, RR）（58%~74.9%）数据分布均匀, 明显高于新辅助化疗的RR（25%~63%）, 辅助免疫治疗的3年OS为23%, 5年OS为6%, 这些激励人心的数据鼓舞着研究者们不断求索、创新。2018年, 美国FDA概括了新辅助治疗的几点优势^[17]：（1）有可能消灭早期的微转移灶; （2）有可能建立有效的替代指标如主要病理学反应（major pathologic response, MPR), 评价替代指标和生存指标如无事件生存率（ event-free survival, EFS）和OS的关系; （3）有可能比辅助治疗缩短研究时间; （4）有可能改善全身治疗药物的耐受性; （5）有可能改善治疗的依从性; （6）有可能有足够的时间排除可疑的转移、合并症。为了突破新辅助化疗的疗效瓶颈, 伴随着分子靶向药物的迅速发展以及免疫治疗的不断升温, 研究者们开展了一系列新辅助靶向治疗和免疫治疗的临床试验, EMERGING（CTONG1103）为首个比较新辅助厄洛替尼与传统化疗疗效及其安全性的Ⅱ 期临床随机对照研究^[18], 该研究的主要终点指标客观缓解率（objective response rate, ORR）厄洛替尼组为54.1%, 高于化疗组的34.3%, 而其他几个次要终点指标, 包括PFS（21.5个月 vs. 11.9 个月）、淋巴结降期率（10.9% vs. 2.9%）、病理缓解率和安全性, 厄洛替尼组均优于化疗组, 疾病进展风险降低近60%。

由单药Nivolumab引领的新辅助免疫临床试验^[5]引领风骚, MPR达到了45%, 然而单用免疫抑制剂开展的新辅助免疫治疗具有高度的人群选择性, 这就导致获益人群面较窄。因此, 研究者们又开展了一系列联合免疫新辅助治疗的研究。从目前公布的结果来看, 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）联合治疗的MPR有所提高, 人群选择性下降, 然而却带来毒性增加的副作用。可见, 新辅助靶向治疗或ICI显示了极具前景的疗效, 然而MPR的获益是否可带来长期的OS获益仍未可知。我们期待Ⅲ 期临床试验结果的公布和新的联合方法学的探索。

就影像学的疗效评价标准来看, 实体瘤疗效的评价标准— RECIST标准, 采用CT来评价患者的RR, 它具有快速、可及性和重复性好的优势, 然而CT评价新辅助治疗的经验仍然有限, 用CT来评价新辅助化疗的有效率, 其RR似乎与MPR存在不一致性, 在评价新辅助免疫治疗的疗效时, 这种差异更为明显。可见, 采用CT的方法并不能满足临床评价新辅助治疗疗效的需求。随着肿瘤影像组学在PET-CT领域研究的不断深入, 相比CT用于肺癌的疗效监测和预后判断, 18F-FDG PET-CT影像组学具有更高的可测信度和稳定性^[19]。然而PET-CT用作肺癌新辅助治疗疗效的评价手段仍处于起步阶段, 目前缺乏标准化和前瞻性数据, 未来, 我们仍需统一收集和分析治疗前、后使用功能性影像学评价的数据, 积累相关的临床经验, 以待未来制定标准化评价标准之需。

就病理学疗效评价方面来看, 病理完全缓解（pathological complete response, pCR）的发生率在许多可切除的非小细胞肺癌的新辅助化疗试验中都有报道^[20], 然而由于患者纳入方法各不相同, 一些试验报告的pCR发生率在所有接受治疗的患者中不到10%, 而另一些试验只考虑那些接受了手术探索或完全切除的患者, 可见, 考虑统一的纳入标准对于前瞻性试验的规划非常重要, 因此将pCR作为新辅助化疗试验的主要终点指标尚不可行; 另外, 病理淋巴结降期已被提出作为疗效的预测指标, 但它只能应用于治疗前活检证实的淋巴结转移, 迄今为止尚未明确降期与OS的相关数据, 目前尚需前瞻性的数据考量。此外, 许多研究已经将小于10%残留肿瘤细胞作为MPR的标准^[21], MPR和长期生存改善具有相关性, 但目前仍缺乏标准化和前瞻性数据, 未来应进行更多更详细的ICI和靶向癌基因药物新辅助治疗的研究以进一步验证。

共识四：液体活检是非侵入性监测治疗反应的有效工具

• 肺癌根治性手术或放疗后仍可检测到ctDNA是高复发风险的敏感性、特异性标志物;

• 治疗后短时间检测到微小残留病灶和辅助治疗期间ctDNA变化可能预测生存;

• 未来的临床试验应包括对液体活检标本的连续收集和测试是否能用于预测新辅助治疗的早期治疗反应, 联同主要病理学反应和病理完全缓解以识别出可能受益于新辅助或辅助治疗的患者。

共识级别：2B。

循环肿瘤DNA （circulating tumor DNA, ctDNA）作为一种非侵入性监测治疗反应的有效工具, 具有预测疾病复发的高特异性和敏感性, 对癌症特异性分子改变研究潜力巨大, 具有广阔的应用前景。来自斯坦福大学的 Diehn等近期在《Cancer Discov》上发表了重要研究成果^[22], 该研究纳入了40例经过根治性手术切除的Ⅰ ~Ⅲ 期肺癌患者及54例健康人群作为对照, 采用基于肿瘤个体化深度测序谱（cancer personalized profling by deep sequencing, CAPP-seq）, 分析了入组患者的255份ctDNA标本。其中, 94%的肿瘤复发患者在术后首次血标本中即可检测到ctDNA阳性。ctDNA检测阳性可早于约72%的影像学诊断的肿瘤复发, 中位提前诊断时间5.2个月。此外, 53%的ctDNA阳性患者对TKI或免疫抑制剂应答良好。研究者认为, 对ctDNA进行肿瘤个体化深度测序, 可早期诊断分子残余肿瘤, 并在肿瘤负荷最低的时机及早进行个体化辅助治疗。由于肺癌在治疗过程中仍有基因在不断地突变, 而且ctDNA的半衰期很短, 需实时监测, 以此判断药物的疗效及耐药情况。2018年, 一项Meta分析显示^[23], ctDNA浓度与肺癌死亡风险明显相关, 治疗后短时间内检测ctDNA的浓度变化及检测微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）可能预测生存; 但ctDNA数量少, ctDNA的量化标准尚不统一, 在新辅助治疗的早期治疗反应情况仍未可知, 可见, ctDNA广泛应用于临床除需要建立检测流程的标准化外, 还需要大量相关临床试验进一步验证。MRD是美国FDA提出用来评价急性白血病和多发性骨髓瘤的疗效指标, 然而MRD在实体瘤中是否也能预测疗效尚未可知^[13]。因此, 未来的临床试验设计应与临床治疗有效率结合起来, 连续收集和验证液体活检标本, 联同MPR和pCR以识别出新辅助或辅助治疗的获益人群。

共识五：辅助和新辅助治疗标准报告应包括的指标

• 完全切除率;

• 主要病理学反应、 病理完全缓解率、病理降期率;

• 无病生存率/无事件生存期;

• 总生存期、1~5年生存率;

• 首次复发部位;

• 手术并发症的公认报告（住院长度、再次入院、30天和90天死亡率）。

共识级别：2B。

用于评价临床试验治疗疗效的标准是抗癌治疗取得进展的一个必备先决条件^[24]。1961年, Karnofsky^[25]首次根据患者症状、获益程度、可测量病灶的客观变化和治疗反应持续时间对抗肿瘤药物的反应制定了分类评价标准。其后, 随着抗癌药物的不断更新迭代, WHO于2000年公布了实体瘤RECIST疗效评价标准, 并于2016年对其进行了更新形成了RECIST1.1评价标准。RECIST1.1评价标准是目前公认的、应用最广泛的疗效评价标准, 它可以很好地反应出细胞毒类药物对肿瘤病灶大小的影响。然而, 它也有一定的局限性, 例如, 它对 OS与其他常见替代终点（如RECIST定义的PFS和ORR）之间缺乏相对应关系, 而且, 它不能反应具有不同作用机制的药物活性, 如靶向药物和ICI、抗血管生成药物等。因此有必要修订评价标准。为适应免疫治疗时代的发展要求, 先后发布了适用于黑色素瘤的irRC、适合实体瘤的irRECIST和在病例报告表上单独记录的iRECIST评价标准^[23]。

然而, 上述的这些评价标准更适用于晚期实体瘤的疗效评估。对于早期肺癌的围术期治疗的疗效评估目前尚无统一的标准。辅助和新辅助治疗报告标准应结合早期肺癌手术前后的自身特点, 包括完全切除率、DFS/ EFS、总生存期、1~5年OS、首次复发部位及手术并发症的公认报告（住院长度、再次入院、30天和90天死亡率）, 以及近年来提出的MPR、pCR、病理降期率。

共识六：辅助治疗、新辅助治疗的随访应标准化

• 患者须戒烟;

• 前3年每6个月复查一次, 包括常规体检及强化胸部CT, 随后每年复查一次低剂量非强化胸部CT扫描。

共识级别：2B。

虽然大多数非小细胞肺癌的复发都发生在手术后5年内, 但越来越多的证据表明, 对于完全切除后存活5年以上的患者, 这种风险可能高达3.8%~15%^[26]。因此, 将随访时间限制在5年可能是不可取的。建立长期的随访、监测对确定晚期复发风险、生活质量、卫生保健资源的配置和护理成本的影响十分重要。因此, 根据辅助治疗、新辅助治疗的持续时长和目前临床试验的结果, 我们建议患者在戒烟的基础上前3年每6个月复查一次, 包括常规体检及强化胸部CT, 随后每年复查一次低剂量非强化胸部CT扫描。

2019年中国肺癌高峰论坛与会专家

（按姓名拼音顺序排名）

毕楠（中国医学科学院肿瘤医院）

蔡开灿（南方医科大学南方医院）

蔡修宇（中山大学肿瘤防治中心）

常建华（复旦大学附属肿瘤医院）

陈刚（广东省人民医院）

陈海泉（复旦大学附属肿瘤医院）

陈建华（湖南省肿瘤医院）

陈明（浙江省肿瘤医院）

陈向阳（广东省人民医院）

陈晓媛（国家食品药品监督管理总局）

陈元（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

程颖（吉林省肿瘤医院）

揣少坤（广州燃石医学检验有限公司）

崔久嵬（吉林大学第一医院）

丁翠敏（河北医科大学第四医院）

范云（浙江省肿瘤医院）

管忠震（中山大学肿瘤防治中心）

侯梅（四川大学华西医院）

胡成平（中南大学湘雅医院）

胡晓桦（广西医科大学第一附属医院）

胡艳萍（湖北省肿瘤医院）

胡毅（解放军总医院第一医学中心）

黄诚（福建省肿瘤医院）

黄云超（云南省肿瘤医院）

蒋峰（江苏省肿瘤医院）

康晓征（北京大学肿瘤医院）

李红梅（青岛大学附属医院）

李强（四川省肿瘤医院）

李为民（四川大学华西医院）

李伟雄（广东省人民医院）

李晓玲（辽宁省肿瘤医院）

廖美琳（上海交通大学附属胸科医院）

廖日强（广东省人民医院）

林冬梅（北京大学肿瘤医院）

林根（福建省肿瘤医院）

刘宏旭（中国医科大学肿瘤医院）

刘晓晴（解放军总医院第五医学中心）

刘永煜（沈阳市第十人民医院）

刘再毅（广东省人民医院）

卢铀（四川大学华西医院）

陆舜（上海交通大学附属胸科医院）

马海涛（苏州大学附属第一医院）

马锐（辽宁省肿瘤医院）

马智勇（河南省肿瘤医院）

毛伟敏（浙江省肿瘤医院）

彭忠民（山东省立医院）

乔贵宾（广东省人民医院）

施巍炜（至本医疗科技（上海）有限公司）

单莉（新疆医科大学肿瘤医院）

宋启斌（武汉大学人民医院）

宋勇（东部战区总医院）

汪步海（苏北人民医院）

汪栋（中国人民解放军第八一医院）

汪笑男（南京世和基因生物技术有限公司）

王长利（天津医科大学肿瘤医院）

王洁（中国医学科学院肿瘤医院）

王军（河北医科大学第四医院）

王俊（北京大学人民医院）

王群（复旦大学附属中山医院）

王晓红（内蒙古包头市肿瘤医院）

王燕（中国医学科学院肿瘤医院）

王志杰（中国医学科学院肿瘤医院）

邬麟（湖南省肿瘤医院）

吴一龙（广东省人民医院）

谢聪颖（温州医科大学附属第一医院）

徐世东（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）

徐松涛（复旦大学附属中山医院）

许林（江苏省肿瘤医院）

许绍发（首都医科大学附属北京胸科医院）

闫小龙（空军军医大学唐都医院）

杨帆（北京大学人民医院）

杨衿记（广东省人民医院）

杨林（深圳市人民医院）

杨农（湖南省肿瘤医院）

杨跃（北京大学肿瘤医院）

余萍（四川省肿瘤医院）

岳东升（天津医科大学肿瘤医院）

张兰军（中山大学肿瘤防治中心）

张力（中山大学肿瘤防治中心）

张绪超（广东省人民医院）

张沂平（浙江省肿瘤医院）

赵健（广州医科大学附属肿瘤医院）

赵军（北京大学肿瘤医院）

赵明芳（中国医科大学附属第一医院）

赵仁（宁夏医科大学总医院）

支修益（首都医科大学宣武医院）

钟文昭（广东省人民医院）

周建娅（浙江大学附属第一医院）

周清（广东省人民医院）

周清华（四川大学华西医院）

朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院）