为了进一步推动中国肺癌临床研究的进展, 中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会于2019年3月1-2日在广州举行了第16届中国肺癌高峰论坛。此次会议的主题是“ 肺癌围术期精准治疗：实践、探索、合战” , 来自全国各地从事肺癌和相关学科研究的500多位专家和学术带头人参加了此次会议。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）早期患者术后复发, 是一个非常重要的命题, ‌‌如何降低肿瘤负荷、降低分期创造手术机会、提高R0切除率, 最终提高总生存期（overall survival, OS）是广大肺癌研究领域的研究者及临床医生的努力方向与目标。但是, 关于NSCLC围术期精准治疗的实践与探索仍存在很多问题, 转化医疗时代肺癌新辅助/辅助治疗模式的决策?围术期治疗的适用人群与周期时长的探索?生物标志物与液体活检在围术期中的应用价值?病理学、影像学及基因组学在疗效评价中的地位与作用?围术期靶向治疗及免疫治疗的应用前景?近年来已有一些研究在尝试回答这些问题, 本次论坛结合这些研究针对以上问题在临床实践中的应用和影响展开了广覆盖、多方位的探讨。与会的不同学科的专家们从各自专业的角度发表了不同的看法和意见, 会议期间, 本刊编辑部记者专题采访了几位专家。

记者：陆教授您好, 您作为肿瘤内科专家, 请问您对肺癌的新辅助治疗模式有什么看法?免疫治疗在晚期肺癌已取得优异疗效, 免疫治疗对早期患者有怎样的价值?

陆舜教授（上海交通大学附属胸科医院）：在新辅助治疗方面。2014年《Lancet》上的一篇Meta分析显示, ‌‌新辅助化疗对比‌‌标准化疗, 大概提高5%的5年生存率, 死亡风险下降13%。‌‌同步放化疗（concurrent chemoradiation, CCRT）方面, INT0139研究比较‌新辅助化疗跟CCRT, 在Ⅲ AN2期的患者两组间并没有差异。但是亚组分析显示, 在CCRT后, 可以通过肺叶切除的患者, ‌‌手术能够带来生存率提高, ‌‌相反如果需要做全肺切除的话, 那么手术不如CCRT。

在靶向治疗方面, 亚洲国家表皮生长因子受体（epithermal growth factor receptor, EGFR）突变发生率高, 针对EGFR突变酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）在理论上是可行的。吴一龙教授团队的小型Ⅱ 期研究, 即EMERGING-CTONG 1103研究, 在Ⅲ AN2期EGFR突变患者中对比厄洛替尼和标准GC方案（吉西他滨+顺铂）化疗。研究达到主要终点, EGFR突变的患者, 厄洛替尼的客观缓解率（objective response rate, ORR）为54.1%, 化疗为34.3%, 两者有一定的差异, 但差异没有统计学意义（P=0.09）。而在无进展生存期（progression-free survival, PFS）方面, 两者的差异有统计学意义, 但这只是研究的次要终点指标。

在ALK突变方面, 钟文昭教授在《J Thorac Oncol》上报道了小样本单臂的Ⅱ 期研究, ALK阳性患者进行克唑替尼的新辅助治疗。虽然只有11例患者, 但基本上所有患者（10例）都达到部分缓解（partial response, PR）, PFS均较长。但仍需要OS的数据。

免疫治疗（immunotherapy, IO）在晚期患者取得成功以后, 在早期新辅助治疗, 我们有三种治疗模式, IO单药、IO +化疗、IO + IO。去年《N Eng J Med》上发表的CheckMate159给大家带来了很大的震撼。试验设计是单臂的Ⅰ ~Ⅲ A期21例NSCLC患者使用Nivolumab（Nivo）新辅助治疗后进行手术。大多数患者PR或者疾病稳定（stable disease, SD）, 只有1例患者疾病进展（progression disease, PD）。在这个研究当中, 他们创造了一个评估指标, 叫MPR（major pathology response, 主要病理缓解）, MPR可以反映新辅助治疗的实际疗效, 与OS获益有一定的相关性, 但是, MPR只针对原发病灶, 并不关注淋巴结的情况, 而且现在没有公认的病理学标准。另一个程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）Atezolizumab（Atezo）的单臂Ⅱ 期LCMC3研究, 跟Nivo非常相似, 绝大多数的患者都能够有不同程度的缓解, 而且缓解率要高于其在晚期患者当中的效果。有3例患者达到病理完全缓解（pathology complete response, pCR）, 10例患者达到MPR。

IO +化疗在晚期肺癌很成功, 在早期肺癌患者进行的NADIM研究, 入组可手术的Ⅲ A期患者, Nivo+紫杉醇联合卡铂进行3个疗程的新辅助治疗, 手术后继续Nivo辅助治疗。IO +化疗能达到70%的临床缓解, 而MPR高达80%。关于Atezo也设计了相似的研究（NCT02716038）, Atezo+卡铂联合白蛋白紫杉醇新辅助治疗, 对有疾病缓解的患者继续使用这个方案。大部分患者, 不管PD-L1是否阳性, 都有不同程度的缓解, 疗效持续时间较长, 中位PFS仍未达到。

在随机研究方面, NEOSTAR是Nivo联合Ipilimumab（Ipili）对比Nivo单药新辅助治疗研究, 可评估患者共26例, 单药组14例, 联合组12例, 其MPR+pCR分别为28%和33%, 在残存肿瘤细胞pCR方面, 分别为14%和25%。可以看到, 大部分患者经过IO, 残存肿瘤细胞基本上都很少了。但是, 在临床疗效方面, ORR分别为31%和12%, 提示临床疗效与病理缓解并不一致, 其中, 很大一部分临床SD的患者是MPR的。

纵观目前已达到主要研究终点的新辅助治疗研究, 总的趋势是IO单药或者是IO联合化疗, 而免疫双药联合在很多研究当中被停掉了。而这些研究的MPR发生率非常高, 甚至达到80%, 提示我们, 新辅助IO的疗效要比晚期患者应用来得更好。现在正在进行的新辅助IO+化疗研究非常重要, 包括IMpower030、CheckMate816和KEYNOTE-671。CheckMate816研究在我们中心的有限的患者数据告诉我们, 安全性不错, 疗效也非常好, 大部分患者在3个周期新辅助IO以后, 手术的时候基本看不到肿瘤细胞。而IMpower030研究的试验设计比较有意思, 所有的4个周期化疗都放在术前新辅助阶段, 术后不进行化疗。KEYNOTE-671即将在中国启动。这三个大型的随机对照研究都是IO比较化疗, 换句话说现在IO要开始挑战标准方案化疗了。

关于新辅助IO的思考, 第一, 新辅助IO是否安全?结论是安全的, 但是, 要注意免疫相关的独特的毒副反应。第二, 是不是增加了IO之后就增强了抗肿瘤活性?通过RECIST标准证明了这一点, 但是, 通过MPR会更有说服力。第三, 是不是增加了抗肿瘤免疫力的证据?答案是有一点, 但是我们对免疫指标的证据尚不确定, 我们可以对不同的Biomarker的探索提供新的思路。还有一些待解决的问题, IO新辅助治疗到底是怎样的模式?治疗时机?周期?免疫相关毒副作用如何控制?疗效如何评价?目前IO的研究我们仍然需要更多的证据。

记者：王教授, 您是胸外科的专家, 请您对NSCLC术后辅助治疗的各种模式进行点评, 现阶段哪种辅助治疗模式是临床应用的最优选择?

王长利（天津医科大学肿瘤医院）：辅助治疗的新内容不多, 在辅助化疗方面, 2008年LACECG的荟萃分析纳入了5项临床研究4 584例患者, 化疗组无病生存期（disease-free survival, DFS）和OS显著延长, 其中, 顺铂联合长春瑞滨（NP）方案在Ⅲ A期获益最大, OS提高了5%, 因为这个研究结果, 形成了对临床Ⅱ ~Ⅲ 期患者进行术后辅助化疗的新治疗标准。

然而术后辅助化疗有获益的人群是非常有限的。从2008年至今, 10年过去了, 在术后辅助化疗方面有什么探索呢?有三方面的内容与大家共同探讨。第一, Ⅰ B期（第7版、高危人群）是否辅助化疗?关于Ⅰ B期, 自然想到CALGB9633和JBR10研究, 这两个研究都是针对小病灶的NSCLC, 在长期随访中都没有生存获益。所以2018年CSCO指南经过反复讨论认为, 对于Ⅰ B期患者, 包括所谓高危险因素人群, 由于缺乏高级别的证据, 我们“ 一般不推荐” 。第二, 化疗联合贝伐单抗的Ⅲ 期E1505研究, 总例数非常大, 但两条生存曲线由始至终交缠在一起, 2017年发布了阴性结果, 至今没有新的数据。也就是说, 术后辅助化疗联合贝伐珠单抗这条道路, 目前看来走不通。第三, 培美曲塞辅助化疗。2008年Ⅲ B~Ⅳ 期NSCLC非劣性大型Ⅲ 期随机对照研究, 主要对比培美曲塞联合顺铂（PC）与吉西他滨联合顺铂（GC）。总体人群, PC疗效不逊色于GC, 但是在腺癌和大细胞癌亚群, PC的疗效更好。2008年公布结果, 2009年就被推荐到NCCN指南, 用于晚期非鳞NSCLC的一线化疗, 很快在2010年被推荐作为术后辅助治疗的标准。此外, TREAT研究包含16个中心132例Ⅰ B期的患者, 结果显示培美曲塞的安全性更好, 而且延长了生存期, 所以, 2014年NCCN指南再次推荐PC作为非鳞癌患者辅助化疗的方案, 而且再次提到, 与NP方案比较, 毒性更低, 耐受性更好。

2018年, NCCN指南推荐Ⅰ B~Ⅲ A期患者进行术后辅助化疗, 但我们认为证据级别并不高。而2018年CSCO原发性肺癌指南, 对于Ⅱ A~Ⅲ A期患者, 推荐含铂双药方案辅助化疗, 证据级别非常高, 是1类证据。

在辅助放疗方面, 只有几个大数据库的回顾性研究。首先是美国国家癌症数据库回顾性分析1998-2006年行R0切除的30 552例Ⅱ ~Ⅲ A期NSCLC患者, 其中3 430例患者接受术后放疗, 与不做术后放疗相比, 术后放疗显著降低N0、N1期患者的5年生存率, 而N2期患者的5年生存率得到提高。另一个回顾性分析是2004-2013年 SEER数据库中3 334例行手术切除的Ⅲ A（N2）期NSCLC患者, 术后放疗能提高OS。生存获益主要集中在年龄小于60岁和行肺叶切除的患者。Cochrane数据库的证据级别是最高的。2016年更新数据提示, 术后放疗不应成为常规治疗, 因为与单纯手术相比, 术后放疗的OS差于单纯手术组, 这种不利影响主要体现在Ⅰ /Ⅱ 期患者, 而对于多站淋巴结转移, 特别是N2的患者, 可以考虑辅助术后放疗。

关于辅助靶向治疗, BR19和RADIANT研究都是阴性结果, 而MSKCC是回顾性研究, SELECT是单臂研究, 一直到2018年, 我们国内的两项随机对照研究ADJUVANT和EVAN, 真正改变了术后辅助靶向治疗的观念。ADJUVANT研究的曲线非常好, 化疗组和靶向治疗组的3年无病生存率差异非常显著, 提示EGFR-TKI辅助治疗可成为N1/N2期EGFR突变NSCLC切除患者的治疗选择。同样的, EVAN研究主要针对Ⅲ A期患者, 用厄洛替尼对比NP方案, 无论是2年还是3年的无病生存率差异都有显著的统计学意义, OS一直都有很好的趋势, 研究结果提示EGFR-TKI可以作为R0 切除伴EGFR突变的Ⅲ A期NSCLC术后辅助治疗的选择。

2018年CSCO的指南中, 对Ⅲ A期患者, 如有EGFR突变, 可以选择术后靶向治疗（Ⅰ B级证据）。在2018年10月《中国肺癌杂志》上发布的中国胸外科专家NSCLC术后辅助治疗共识提到, EGFR-TKI可用于Ⅲ A期EGFR敏感突变患者。而且, 卫健委2018版规范更新为对于N2期EGFR突变阳性患者, 采取手术+辅助EGFR-TKI治疗± 辅助放疗, 这是法律性最强的国家规范。

辅助IO所查阅的研究文献全部都在进行当中, 现阶段对于辅助IO处于探索阶段, 没有很多的数据, 有很多问题还未清晰。首先, 获益人群的区分; 其次, 哪些该做哪些不该做, 除了肿瘤分期, 生物标志物更重要; 免疫是否联合其他治疗, 还有治疗时机、持续时间等。

总结一下, 辅助化疗是基本策略, 但是获益少、毒性多, 就像是一块鸡肋; 辅助放疗应该是可能的模式, 因为我们没有看到很好的前瞻性研究数据, 所以我们期待着; 辅助靶向治疗是目前最精准的模式, 所以是我们看好的; 辅助免疫至今为止依然是未知的模式, 我们已踏上征程。

记者：陈教授, 在现今靶向治疗和免疫治疗大热的年代, 请问放疗在NSCLC围手术期的作用和地位有没有什么变化?

陈明教授（浙江省肿瘤医院）：首先, 我们来看看NCCN指南, 肺尖癌, Ⅲ A期（T3-4N0-1）, CCRT诱导后手术, 如果不能做手术, CCRT+免疫靶向维持; Ⅲ B期（T1-3N2）, 首选CCRT, 然后Durvalumab维持, 一部分潜在可手术, 诱导治疗之后再手术; 如果是侵袭性、侵犯胸壁的T3和N2, 国外专家不做手术, 进行CCRT; 到了T4N2-3的Ⅲ B更加是CCRT。所以, 纵观NCCN的指南, 没有CCRT的只有两处。但是, 指南里面的放疗很丰满, 现实里面的放疗很骨感, 因为这些Ⅲ 期患者来放疗科的还真是不多。我们从四个方面来说说放疗在围手术期的作用。

首先, 术前诱导。SWOG9416研究EP方案CCRT 45 Gy放疗后手术, 5年生存率约50%, 其中, pCR患者的5年生存率达到70%。而CCRT诱导之后没有完全缓解的患者, 5年生存率只有约30%, 相差非常大。诱导的患者达到pCR有非常好的生存获益。因此, CCRT诱导后再进行手术在肺尖癌一直是标准治疗方案。INT0139研究中, 429例纵隔镜标本证实病理N2的患者, EP方案CCRT 45 Gy后, 一组继续放疗, 一组手术。两组间OS无差异, 但是肺叶R0切除, 手术有好处, 而全肺切除手术无好处, 甚至差过CCRT。这是为何呢?分析死亡原因, 诱导放化疗没有死亡病例, 但加上手术后达到7.9%, PFS很好, 但是OS没好处, 主要是围手术期的死亡增加了, 其中最主要是死于全肺切除。因此, CCRT诱导作为目前的标准, 主要用于能够进行肺叶切除的患者。

目前, 对于比较晚期的N2患者, 手术的获益是有限的。美国国家癌症数据库有1 076例患者, 比较术前CCRT和单纯化疗。但是这组患者有个很大的问题, 就是T1的患者, CCRT占16.7%, 而单纯化疗是26.9%, 有10%的差别。而T3的患者分别是32.6%和18.1%, 多了14%。也就是说, T分期晚的患者更多选择CCRT, 而T分期早、手术切除相对容易的患者, 用的是单纯的化疗。

术后放疗方面, 1998年的PORT研究给我们放疗医生当头一棒, 大部分患者没获益, 只有一部分N2的患者获益。荷兰Diek 2014年在《J Clin Oncol》发表了新PORT研究, 让患者分别接受单纯钴60、钴60+加速器、单纯加速器3种治疗方法。就局部控制而言, 这3种方法均有获益, 但OS方面, 单纯钴60没获益, 而加用加速器有一点获益, 而且术后放疗带来了10%的OS增益。王绿化教授牵头的中国PORT研究, 在Ⅲ AN2患者R0切除术后, 研究组予4疗程化疗+50 Gy辅助放疗, 对照组予单纯4疗程辅助化疗。入组超过400例患者, 我所知道的消息是, 总的OS没有区别。这又给我们当头浇了一盆冷水。本来先前Dirk的研究说了有10%的获益, 本期望有更有说服力的前瞻性大样本研究的结论, 尤其是中国医科院肿瘤医院牵头的我们中国自己的放疗医生做的研究。

在R1和R2切除, 术后病理镜下阳性和肉眼残留的患者怎么办?这一部分患者在很多医院就当成晚期患者进行一线二线治疗了。可是NCCN指南中, 对N0-1的患者, 没有提示做诱导治疗, 直接做手术; R1/R2的患者, 再次手术或者CCRT。总之, 局部的小残留依然是一个局部的问题, 依然可以依靠手术或者放疗的局部手段来达到根治效果, 这个时候, 我们没有理由放弃根治性治疗而仅予姑息性治疗。

术后复发方面, 可切除的复发最大可能是原发灶的复发, 首选手术, 其次放疗。而纵隔淋巴结方面, 唯一的选择就是CCRT。如果既往已经做过放疗, 那就进行系统治疗。如果术前没有进行CCRT, 纵隔淋巴结的复发选择CCRT, 以达到根治性的效果。还有复发灶压迫上腔静脉, 也是CCRT作为首选。所以, 与手术相关有两类患者是有根治性机会的, 一类是不全手术但是肿瘤还局限, 一类是局限性的肿瘤原发灶的复发以及纵隔淋巴结的复发。

所以, 手术根治一些较早期的局部晚期NSCLC患者, 其中, 大部分患者离不开放疗。所以, 我强调, 要根治中国的肺癌, 实现这样的中国梦, 要依靠生物医学的发展、免疫机制、免疫靶向和其他将来的第三第四代的药物治疗。但是, 在现阶段, 还是要依靠手术和放疗来进行根治性治疗, 当患者还有潜在根治机会的时候, 一定要局部治疗, 不要直接进入晚期的姑息治疗。尤其是CCRT后要尽量避免全肺切除, 特别强调, 不全切除、局部复发、纵隔淋巴结复发, 应接受根治性局部治疗（手术或放疗）, 切忌把此类可治愈患者当作晚期, 仅给予姑息性的药物治疗。

记者：范教授, 在靶向治疗和免疫治疗时代, 您认为基于生物标志物的围术期治疗探索的关注点在哪里呢?

范云教授（浙江省肿瘤医院）：关于NSCLC围术期的研究可以简单地概括为三个时期, 既往的化疗时代, 目前正在经历的靶向时代以及正在探讨的免疫时代。关于化疗的研究始于90年代末, 开发了一系列基于Biomarker的研究, 主要是想解决获益人群的筛选。其中, 最主要是ERCC1, 在2006年《N Engl J Med》曾有文章指出ERCC1阴性的患者将是辅助化疗的获益人群, 但是, 在2013年《N Engl J Med》上发表的另一篇文章提示, 没有看到ERCC1能预测化疗获益的人群。因为ERCC1有4个同源异构体, 只有其中1个异构体有预测作用, 然而, 用目前的抗体并不能鉴别出独特有功能的ERCC1异构体, 因此, 它在治疗决策上的指导价值极其有限。在这项研究之后, 基于Biomarker筛选辅助化疗的一系列研究遭遇了滑铁卢。在2018年《J Clin Oncol》上发表的LACE Bio2研究认为, 高TMB（> 8 Mb）是预后良好因子, 低TMB（≤ 4 Mb）患者能预测从辅助化疗获益。但是, 个体化的辅助化疗仍是愿景, 目前仍无基于化疗相关Biomarker指导临床治疗的依据。

靶向治疗年代, 最早始于2002年, 灵魂始终在Biomarker。在这里贡献最大的是中国的学者, ADJUVANT和EVAN研究告诉我们, 对于Ⅱ ~Ⅲ A期可手术的EFGR突变阳性的NSCLC患者, 一代TKI可以显著延长患者的DFS。但是到目前为止, OS获益还未达到。吴一龙教授团队对ADJUVANT研究做了失败模式分析, 可以看到一代TKI辅助治疗延缓脑转移发生, 但没有降低脑转移发生。那么, 如果有对脑转移疗效更好的药物或者TKI治疗时间延长, 是否会有生存的获益?我们期待ADAURA研究的结果, 该研究中奥希替尼维持治疗3年, 也许3~5年后关于EGFR-TKI辅助治疗的价值与地位可能会得到更好的解读。

最后, 关于治疗新辅助/辅助IO, 最早治疗的辅助IO并不是PD1或者PD-L1, 而是免疫疫苗, 但都失败了。关于PD1/PD-L1辅助治疗研究, 现在各大医药制药巨头都有相似的研究设计及入组人群。对于辅助人群而言, PD-L1是不是一个好的Biomarker尚不清楚。

新辅助IO现在是大家更关注的地方, 有专家认为, 如果在新辅助阶段给予IO, 可以激活全身的抗肿瘤T细胞反应, 这种活化的T细胞不仅可以进入肿瘤组织, 还可以找出远处微转移灶。目前发表在《N Engl J Med》上的小样本研究提示, 无论PD-L1表达与否, 新辅助IO后肿瘤均有缓解, TMB表达与MPR相关, 而且MPR的患者显示更多的共享T细胞克隆。所以, 对于新辅助IO, 我们需要Biomarker来进一步分析探索。

最后, 基于Biomarker的围手术期治疗, 最重要在两个方面, 第一, 如何根据Biomarker筛选辅助/新辅助治疗真正获益的人群?可以从基因层面上, 做EGFR/ALK、ctDNA的检测, 还可以从细胞层面上做CTC、微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）的检测等; 第二, 如何根据Biomarker指导治疗?我们需要更多的靶点、更优秀的药物, 关于围手术期IO, 药物、肿瘤Biomarker及微环境是待开垦的处女地。

记者：揣博士, 当前围术期治疗转化型研究对于临床医生和研究者有什么样的机遇和挑战?

揣少坤博士（燃石医学）：当我们在思考围术期肺癌患者转化研究的时候, 我们一直在思考, 对于围手术期的患者来说, 精准治疗能为临床获益带来多少提升空间?首先, 怎样治疗这些患者, 检测是否能够帮助我们筛选适合的患者。第二, 这些基因检测能否更精准地预测患者的预后。第三, 液体活检能否检出MRD, 而阳性检出是否会关联分子预后?动态监控能否更早探测复发迹象, 从而带来真正的临床获益?

第一, 怎么去治疗。ADJUVANT和EVAN研究显示靶向辅助治疗已经获得成功。而IO应用于新辅助治疗, 已经取得了良好的疗效, 而且在TMB数量与残留肿瘤的关联中形成了非常好的线性关系。所以, 靶向治疗/IO在晚期患者中的患者筛选逻辑在早期患者中不仅可重复, 甚至更清晰。

第二, 分子检测能否更准确预测预后。不同的研究反复地验证了不同驱动基因阳性的肺腺癌患者DFS更短, 今年刚发表的文章显示, 在纳入了已知的所有临床因素之后, 驱动基因突变状态仍是DFS/OS的独立预测因子。非常经典的TRACERx研究绘制了肺腺癌和肺鳞癌不同的进化路径, 早期主克隆和晚期亚克隆基因突变发生在不同的通路上。对于早期事件, 具有癌种和亚型特征, 即肺癌和其他癌种不分享最主要的突变事件, 但进入晚期的亚克隆事件中, 更多的是在多种实体癌中反复被证明的重要癌基因的不同亚型的突变和通路。TRACERx研究中最具有创新性的预测是, 在亚克隆之间基因组拷贝数异质性比较强的肿瘤, 他们的预后非常差。

从近千例的大样本的回顾性研究中看到TP53阳性肺鳞癌患者术后辅助化疗效果更佳, 但同样的趋势并不存在于肺腺癌中, 这提示我们分子特征对临床疗效的预测具有强烈的亚型特异性。分子特征和临床特征结合可以显著提升我们对预后的预测准确性。

第三, 液体活检到底怎样应用于我们早期的患者。无论是乳腺癌还是结直肠癌, 早在2016年就有数据发表, 在术后2~4周或4~10周ctDNA清零, 也就是无法检测出MRD的患者, 他们的预后显著好于ctDNA在术后首次随访无法清零的患者。无论是在临床高危还是低危的患者是同样存在的。那对于我们一直引以为傲的精准医疗的前沿阵地肺癌来说, 在术后MRD的ctDNA检测处于什么样的位置呢?

第一篇2017年发表在《Cancer Discov》的文章在基于CAPP-seq中完美重现了在其他两个实体瘤中所见到的趋势, 就是ctDNA清零可以在Ⅱ ~Ⅲ 期患者中有效地检测MRD并且预测预后, 同时, 通过对这些患者术后ctDNA规律性的随访检测, 可以发现分子水平的复发, 平均早于影像学进展5.2个月。

第二篇TRACERx研究结果也有液体活检的模块。同样重现了ctDNA清零对预后的预测, 但同时TRACERx最重要的结论在于, 对于肿瘤患者的肿瘤体积和血液中ctDNA的丰度进行了关联性的分析, 呈现非常好的线性关系。而今天我们所能够应用的技术到底可以探测到多早期的患者?可以稳定探测到多早期患者的肿瘤负荷?这里面就提供了答案。现在绝大多数液体活检的检测限（limit of detection, LoD）都在0.1%左右, 对应的是一个10 cm³的肿瘤, 直径大概3 cm, 也就是所有的Ⅰ A期患者基本上在可检测范畴以外。虽然液体活检看起来很有前途, 但是目前在晚期患者中日常采用的参数很可能无法应用到早期患者中, 尤其是在MRD的监控上。

TRACERx研究采用40000X的测序深度, 可以在0.1%的丰度上达到99%的敏感性, 但是, 即使在这种敏感度的情况下, 肺腺癌阳性检测率只有19%, Ⅰ 期仅13%的阳性检出。如果我们想把ctDNA的技术应用于围术期NSCLC患者, 我们必须采用分子标签（unique molecular indentifier, UMI）的独立标签技术, 同时配合35000X以上的测序深度, 在这种情况下可以达到0.1%以下的LoD。同时, 肺腺癌的阳性率远远低于鳞癌和小细胞癌, 尤其是EGFR阳性早期患者的ctDNA检测非常困难, 在围术期的应用中, 灵敏度的重要性远远高于panel所覆盖的完整性。

复盘一下液体活检在肺癌全程管理中的应用, 对于晚期患者, 目前液体活检的技术完全可以覆盖, 而且Ⅱ ~Ⅲ 期非腺癌的患者的应用也可以, 但是Ⅱ ~Ⅲ 期的肺腺癌围手术期的MRD监控或者需要探索Ⅰ 期患者的时候就需要更低的LoD。而目前的ctDNA检测技术, 无论是已经进入FDA快速通道的液体活检技术, 还是UMI-based的CAPP-seq的ctDNA突变检测的极限, 都是通过测序深度从5000X到40000X, 能够实现的覆盖都应用在晚期, 当我们需要应用在更早期的患者时, 我们就需要借助多组学的方法, 来提高表观遗传学的维度。

最后展望一下, 在最理想的状态下, 我们希望对围手术期的患者做到什么样的精准管理?对于手术人群而言, 我们希望在术前能通过分子检测来提示围术期靶向治疗/IO选择, 同时在手术过程中, 通过对组织的检测我们可以更清楚地预测预后, 辨认分子或临床高危人群, 即最有可能从术后MRD检测中获益的人群, 在术后继续进行MRD检测, 进一步确认复发风险。而这些所谓“ MRD阳性” 的人群就是最值得持续进行MRD监控、取得早期复发分子印迹的人群。

我们想做到这样的全程管理所面临的最大的挑战在以下两方面。第一, 对于早期患者而言, 需要高质量的新鲜标本和长期的随访数据, 一定要开展前瞻性研究及前瞻性样本积累。第二, 液体活检在围术期的应用很有前途, 但是目前在晚期患者中所应用的液体活检技术不足以为早期患者带来足够好的临床获益, 当我们想要在早期患者中应用时必须采用更高的灵敏度和特异性, 或者引入其他维度的生物学检测技术。

记者：汪博士, 外周血动态监测在术后辅助治疗及预后中的应用价值如何呢?

汪笑男博士（世和基因）：外周血ctDNA的检测随着技术的升级, 越来越多应用于肿瘤早期。ctDNA的检测, 我们想把它从晚期推向早期, 有什么难点?不同丰度的肺癌出现的频率跟组织检测是不同的, 怎样提高液体活检的检出率和准确性, 大家最容易想到的就是提高测序深度。但如果单纯提高测序深度, 会出现一些问题导致检测不过关。

一个双链的真突变, 在整个下一代测序（next generation sequencing, NGS）反应过程中会随机出现损伤相关的错误, 包括DNA氧化和福尔马林的各种损伤, 随着NGS解旋双链多步扩增, 总会随机引起错误, 虽然比率非常低, 但是我们在用一个超深度测序来检测ctDNA标本时, 希望稳定有效捕捉到0.1%、0.2%, 并且不带有大量假阳性, 往往看到各种各样像突变一样的东西, 甚至无法从这些突变里分辨出哪个是真突变, 哪个是背景噪音。我们用这样的技术去预测患者复发是有问题的。因此, 我们内部升级研发的ctDNA2.0, 即ATGseq。利用BBAM标签协助统计独特的单链序列, 协助去除PCR随机错误突变; 利用DDAM标签还原双链, 识别单链损伤错误。通过这两种标签和其他各种手段我们可以对液体活检进行有机的技术升级。

升级ATGseq的开发要通过非常严谨的敏感性、特异性、LoD确认。近日国家中检院第一次发布了ctDNA热点突变相关基因的国家参考品, 作为以后临床检测或者基因检查的标准品, 实际上, 我们的ATGseq技术参与了这个标准品的验证, 实现了高灵敏度和高特异性。

ATGseq在临床上的应用, 我们和江苏省肿瘤医院合作的一项大样本早中期Ⅰ ~Ⅲ A期NSCLC术后前瞻性研究, 探讨术后外周血ctDNA清零对于术后复发的预测作用以及术后外周血ctDNA的严格监测是否可以提前影像学发现术后复发。研究终点指标是经改良RECIST1.1定义的DFS。和TRACERx研究想法不同的是, 我们不仅要提高灵敏度, 还要提高覆盖的范围, 我们想动态捕捉到患者体内所有继发出现的信号, 用于预测MRD、评估、辅助治疗的疗效甚至预后的复发, 所以目前这个项目是所有以上的标本以及白细胞对照全部进行大panel检测。我们看到术后7天内ctDNA清零实际上跟分期和淋巴结转移相关。Ⅰ /Ⅱ 期和Ⅲ 期对比, 清零率分别是85.5%和56.2%, 而淋巴结转移阴性和阳性患者的清零率分别为86.5%和65.3%。ctDNA监测有早于影像学发现复发趋势, 截至2019年1月, 我们一共检测到9例患者复发, ctDNA平均早于影像学提示肿瘤复发3.1个月。

最后, 肺癌术后需要更灵敏的辅助及复发Biomarker, 高灵敏度检测技术为ctDNA在早期肿瘤应用提供保障, 外周血ctDNA是术后预测复发的潜力Biomarker, 临床Biomarker及模型均需大型临床研究证实。

记者：杨教授, 近年来我们国内学者接连发表了NSCLC围术期靶向治疗的重磅文章, 在国际上也是处于研究前沿的, 请问您对靶向治疗在围术期的应用前景有什么展望?

杨跃教授（北京大学肿瘤医院）：到目前为止, 辅助靶向治疗已经被纳入了国家及国际标准, 但是由于肿瘤的异质性, 治疗难, 是否把肿瘤的早期、特别是肺癌的围术期治疗应用在个体的治疗, 是我们现在很热门的话题。

前期的BR19、BR21及RADIANT研究给出的结果均不尽如人意, 但是也给出了很多术后靶向治疗的探索性思考, 比如合适的获益人群, 针对精准的靶点, 包括敏感突变以及原发的耐药点, 选择合适的研究终点指标, 是DFS、RFS还是OS?以及现在阳性的DFS是不是未来OS的真实获益?这些问题, 我们国内专家引导的前瞻性的ADJUVANT和EVAN研究给了我们非常好的答案。在ADJUVANT研究中, 术后靶向治疗的Ⅱ ~Ⅲ 期患者, 吉非替尼对比术后标准辅助化疗, 给出了非常好的DFS, 28.7个月vs. 18个月, EVAN研究选择N2术后靶向治疗患者, 中位DFS 42.4个月 vs. 20.9个月。

NEJ009研究针对晚期Ⅲ B~Ⅳ 期患者, 靶向联合化疗对比EGFR突变敏感的单一的辅助靶向治疗, 靶向联合化疗的PFS结果优于单一靶向治疗, OS结果很好, 这样的结果是否引起我们对辅助中早期患者治疗的思考呢?

能否把辅助靶向治疗时间延伸。ADJUVANT和EVAN研究的治疗时间是2年, 我们正在做的ICOMPARE研究想探索靶向术后治疗的治疗时长, 现在已进入总结阶段, 期待这个研究的结果能给未来辅助靶向治疗时长一些端倪。

截止目前, 有淋巴结转移的术后辅助靶向治疗的EGFR突变患者, 经靶向治疗后有DFS获益, 期待OS的结果, 另外, N2术后辅助靶向治疗获益人群可能要优于N1阳性的术后辅助靶向结果。是否N2患者在术后标准放化疗以后, 再给予靶向治疗, 我们也期待这样的研究可以开展起来, 更加完善N2的研究。到底术后靶向治疗给药时间如何确定?辅助治疗的未来是个体化, 个体化的关键是检测。外周血ctDNA检测能实时监测, 甚至更早进行术后检测, 使我们更早发现MRD。

关于围术期新辅助靶向治疗, 从2009年《J Clin Oncol》的文章开始早期的单臂吉非替尼治疗, 到《Clin Cancer Res》的50例报道, 都给了术前新辅助靶向治疗安全性的评估。吴一龙教授的EMERGING-CTONG 1103研究, 给了我们术前靶向新辅助治疗一个很好的结果, 无论从主要终点指标ORR还是从次要终点指标, 不管从病变完全切除还是淋巴结降期, 都是新辅助靶向治疗优于新辅助化疗。同时也提出了用MPR来评估术前新辅助治疗。术前靶向治疗给出了10%以上的MPR, 而术前新辅助化疗没有MPR, 但是很遗憾的是, 两组都没有pCR。

我们医院的单中心研究回顾性分析了2013-2017年5年间EGFR突变肺腺癌的数据, 新辅助TKI治疗1个月以上对比新辅助化疗, 术前新辅助化疗对比靶向治疗的ORR是36.4% vs. 50%。在这50%的ORR里面, Ⅰ 期患者术前新辅助TKI治疗的ORR相当低, 仅11.1%, 如果去掉了Ⅰ 期患者, Ⅱ /Ⅲ A期患者靶向新辅助治疗的ORR高达73.3%, 跟晚期EGFR阳性Ⅲ 期研究结果近似。

到底新辅助靶向治疗应该用在哪些患者, 用药时长多久, 手术难度提高了多少, 术后是否还继续靶向治疗, 还是标准的放化疗?手术后探索性研究的方向在哪里?这些都是值得我们思考和未来研究的问题。总之, 围术期靶向治疗提高了中早期手术患者的疗效, 毒性可以接受。从目前的DFS来看, 是否能转化成OS的结果, 有待我们大型Ⅲ 期临床研究证实。对于EGFR突变阳性Ⅱ ~Ⅲ A期肺癌, 术前新辅助靶向治疗是可行的, 不管是ORR还是手术难度, 都是有效且安全的。

记者：杨教授, 这些年免疫治疗的热度持续不减, 您认为NSCLC围术期免疫治疗的应用前景如何?

杨帆教授（北京大学人民医院）：目前已经发表的肺癌围术期IO数据全部都是新辅助治疗, 如果用MPR来评价的话, IO新辅助治疗有很好的效果。这些数据包括《N Engl J Med》的CheckMate159和Nivo+化疗的NADIM研究, MPR达到80%。FDA批准的围术期IO只有黑色素瘤。但是新辅助迄今为止没有批任何适应证。新辅助治疗的数据包括《Nat Med》上2018年发表的黑色素瘤数据和2019年2月的胶质母细胞瘤的数据。以上是目前所有的数据, 我们只能在以上数据基础上去展望未来, 去看看明天在哪里。

毫无疑问, 任何一种治疗方法想从晚期往早期移, 目的就是变成标准治疗。如果围术期IO想变成标准治疗, 需要从以下几方面入手。

安全性, 至今肺癌所报道的围手术期新辅助治疗的安全性都很好, 唯一的Atezo+化疗的3~4级的毒性比较高, 主要来源于化疗的白细胞降低, 迄今为止, 在已报告数据中还没有看到1例因为新辅助IO产生药物相关不良反应死亡, 没有影响手术安排, 基本上死亡跟药物治疗无关。所以在小样本的研究中安全性是满意的。

有效性, MPR指标来自于化疗, 在化疗时代看到了病理缓解程度和OS良好的相关性。希望能通过病理的缓解程度来替代OS, 那么, 最好的指标是pCR, 但是, 肺癌接受新辅助治疗的pCR并不高, 现实才提到了MPR。开始是2012年《J Thorac Oncol》提到10%的cutoff值, 在2014年《Lancet Oncol》发表了专家共识, 第一次提到是否应该拿MPR作为新辅助治疗的评价指标来取代OS。到2018年12月《J Thorac Oncol》发表了FDA和IASLC专家的座谈会共识, 明确推荐MPR作为新辅助治疗的终点指标。但是, 我们所有的数据都来自细胞毒化疗。IO后病理学的细胞表现跟细胞毒化疗不一样, 2018年ESMO发表了2篇文章, 分别就肺癌和黑色素瘤的新辅助治疗提出建议, 希望能确定规范的病理学评价标准。CheckMate159研究报告了关于TMB和病理缓解程度的相关性。但是至少在晚期肺癌, 我们迄今所有希望把TMB和OS去建立关系的尝试都失败了。另外, 是不是所有的pCR和MPR都能转化成生存获益。我们仅有的数据也仅来自于黑色素瘤。黑色素瘤的2项新辅助研究中, 一项采用MPR作为终点指标, 随访20个月之后, 所有出现MPR的患者都没有复发, 第二项采用pCR, 研究组为Ipili+Nivo, 15个月随访, 所有出现pCR的患者都没有复发。所以, 对于肺癌来说, pCR和MPR也许跟OS相关。所以应该说有效性未知, 但是我们是期待满满的。

优化治疗模式, 最主要是围术期应该放在术前、术后还是术前+术后。《Cancer Discov》的小鼠黑色素瘤实验, 是迄今唯一的动物研究, 看到了两个很重要的现象。一个是新辅助有更好的OS, 第二个是新辅助治疗伴随更高、更久的肿瘤特异淋巴激活, 是大家公认的IO起作用的机制。新辅助+辅助对比辅助, 新辅助+辅助的生存曲线优于辅助, 而特异淋巴细胞的活性也优于辅助, 但是该研究的样本非常小, 仅10例。另一个数据, 是刚发表的胶质母细胞瘤, 也是新辅助+辅助对比辅助, 我们看到了更好的T细胞激活和γ 干扰素（INFγ ）相关基因的激活。提示术前新辅助可以更好地激活肿瘤特异的免疫活性, 似乎新辅助+辅助比辅助要好。我们应该怎样选患者?驱动基因阳性的患者需不需要选?在晚期已经有共识, 但早期不知道。在已发表的包括会议报告的新辅助研究中, 只有LCMC3研究有3例患者驱动基因阳性, 2例EGFR突变的患者, 疗效并不好, 但ALK融合的患者还可以, 但这只是病理学评价, 生存数据未知, 另外, 其他的选择, 关于分期、疗程、入组条件等, 患者选择和临床的规范, 我们在短暂的未来还有很多问题回答不了, 需要更多的研究去回答。

关于外科体系。外科疗效评价体系依据影像学来判断可否切除, 但已有研究中看到了假性进展的案例, 2例患者影像学PD, 但是最后病理1例pCR, 1例MPR, 说明对于假性进展的判断, 影像学存在很大的问题, 病理学判断的肿瘤退缩程度与影像学的判断, 不管是Nivo还是Atezo的研究, 一致性都非常差, 我们没有办法用影像学来判断患者治疗的有效程度, 外科的可切除性判断会出现问题。影像组学是非常值得探索的方向。

还有一些思考, 我们怎么看待早期患者这么高的病理学缓解率?早期患者的PD-L1表达低, 后续的治疗包括不同线的化疗或放疗都会增加PD-L1的表达。为什么早期这么naï ve的肿瘤会有如此高的有效率?同时早期肿瘤的TMB也低, 问题究竟是因为不同的评价指标, 还是Ⅲ 期和Ⅳ 期患者存在根本的不同, 我们看到的最高80%的MPR的NADIM研究, 是限制于Ⅲ 期的研究, 可是在Ⅳ 期患者我们从来没有看到这么好的数据。生存数据也并不支持八成患者可以延长生存期。

另一个是关于手术的地位的思考, 在几项动物实验中, 如果接受了新辅助IO, 没有做手术的动物活不久, 活不过做了新辅助+手术的小鼠, 同时它的淋巴细胞激活之后功能也不好, 提示新辅助并不是真正辅助了手术, 某种意义上是手术辅助了新辅助的IO, 是一个有机的结合, 另外IO需要依靠淋巴系统, 肺癌手术却要清扫区域淋巴结, 清扫的理由是以前假设说区域淋巴结组织中有潜在的肿瘤细胞, 切除区域淋巴结可以降低肿瘤复发, 但到现在为止外科拿不出一项过硬的被公认的数据, 证明区域淋巴结的清扫可以提高治愈率、延长生存期。未来在IO我们是否还有必要把淋巴组织斩尽杀绝, 这是个非常有意思的问题。

记者：程教授, 您是中国肺癌临床研究领域的领军人物之一, 请您谈谈我国肺癌围术期临床研究的现状, 与国际研究相比, 我们有什么创新点呢?

程颖教授（吉林省肿瘤医院）：目前的现状, 从截止至2019-02-24全球肺癌围术期注册临床试验情况看, 中国辅助治疗试验的占比高于新辅助治疗, 新辅助治疗研究的占比高于晚期的临床试验。从期别来说, Ⅲ 期研究较少, Ⅱ 期研究较多, 从药物的分类来说, 国际的新辅助治疗研究里面, 化疗占比最高, 其次是IO, 第三是TKI, 但中国恰好相反, TKI占最大的权重, 其次是IO, 第三才是化疗。在辅助治疗方面, 全球的研究以化疗为主, 其次IO, 第三是化放疗。我国也是辅助TKI治疗占第一位, 其次化疗, 第三是IO。因此, 我们的临床研究, 不单与研究者想做什么有关, 也和驱动基因阳性患者比例和药物的研发情况有非常大的相关性。

新辅助治疗已发表的文章, 无论是国际还是国内都是免疫和靶向治疗比较多。

化疗和化放疗新辅助治疗目前还存在非常大的争议。《Lancet》2014年的Meta分析确立了新辅助化疗的地位, 5年生存率的绝对值提高了5%, 国际多项研究因入组进度慢、耗时长, 研究期间人群分布、治疗理念、策略发生转变等原因提前终止。而新辅助放化疗唯一有阳性结果的是INT0139研究, 但只有PFS获益, OS没获益, 但NCCN指南推荐, Ⅲ A期患者可选择新辅助化疗或者CCRT后手术, 2A类推荐。我国新辅助化疗的实施基本上遵循国际研究的结果, CSCO的推荐方案更笼统, 新辅助治疗可以作为治疗的选择, 推荐级别是Ⅱ 级推荐, 2B类证据, 没有确定最佳模式。

新辅助TKI治疗虽然国际研究起步更早, 但是涵盖的人群从Ⅰ ~Ⅲ 期, 最初为非选择人群, 后来经过选定的人群使安全性得到验证, 也揭示了突变人群可能更有效, 中国的研究起步略晚于国际, 大多数以较为复杂的Ⅲ AN2人群为主要研究对象, 主要是小样本或单臂研究; 至今无论是NCCN指南还是CSCO指南都未推荐TKI用于新辅助治疗。

IO新辅助治疗目前炙手可热, 国际多项研究结果初现苗头, MPR达到22%~80%, 颠覆了传统治疗理念, 使新辅助治疗研究策略发生巨变, 但仍缺乏高级别证据。我国的研究正在进行当中, 无论是国际还是国内, IO的新辅助治疗都在探索之中, 目前还是没有任何的推荐。

辅助治疗方面。目前辅助化疗是术后患者的标准选择, 国际研究起步早, 包含Ⅰ ~Ⅲ A期患者大样本随机研究。多项研究结果证实术后辅助化疗有生存获益, Ⅰ A期不获益, Ⅰ B期有获益趋势, Ⅱ ~Ⅲ A期获益显著。因此, NCCN指南推荐Ⅰ B~Ⅱ A期伴有高危因素的患者可以选择术后辅助化疗（2A类推荐）; Ⅱ B~Ⅲ A期推荐术后辅助化疗（1类推荐）。而中国研究起步晚, 但我国针对特定人群进行了探索, 包括微乳头腺癌、高危复发患者等, 目前术后辅助化疗都在探索之中。我国CSCO指南指出, Ⅰ B期NSCLC（包括有高危因素的肺癌）, 由于缺乏高级别证据的支持, 一般不推荐辅助化疗; Ⅱ A期患者完全切除后, 一般不推荐辅助化疗（2A类证据）, 只有推荐Ⅱ B~Ⅲ A期术后辅助化疗（1类证据）。

TKI辅助治疗, 我们中国非常有话语权, 非常具有创新性和挑战性, 也领先了国际研究。但是其实国际研究起步早, 只是Ⅰ 期患者占比高, 针对EGFR阳性的患者都是单臂研究, 因此, NCCN指南未推荐TKI用于辅助治疗。 我国虽然起步晚于国际, 但是精准筛选EGFR阳性人群, 以Ⅱ ~Ⅲ A期患者为主的大样本随机对照研究, 目前正在进行三代TKI和特殊人群的探索。2项随机对照研究取得阳性结果, 证实TKI辅助治疗有DFS显著获益; 因此, CSCO指南推荐临床Ⅲ A期尤其N2的患者术后辅助EGFR-TKI靶向治疗（Ⅱ 级推荐, 1B类证据）。

IO辅助治疗现在进行得如火如荼, 但是充满了未知。跟新辅助治疗比, 目前还没有看到很好的趋势, 而且国内研究要落后于国际, 指南也没有推荐。

针对这样的情况, 我们未来应该怎样去做?围手术期治疗的创新, 我们从三个方面去看, 第一, 围术期治疗药物、人群的选择。除了化疗, 还有TKI、IO, 我们未来需要解决什么问题? TKI、IO能否应用于更早期的患者?早期人群, 尤其是具有高危因素的人群, 未来能否在辅助或新辅助治疗中获益?在潜在微转移、复发患者方面, 能否通过CTC、ctDNA检测来选择围术期治疗?术后标本相关的基因谱、拷贝谱, 包括免疫预后谱、甲基化谱, 能不能作为我们预后的判定?这些可能都是值得我们关注的问题。第二是治疗策略的选择。我们未来的新辅助和辅助治疗要根据生物学信息特征来进行选择。包括NGS指导下分子生物学特征选择围手术期的靶向治疗、IO、化疗或者联合治疗; 特殊人群包括TP53, KRAS表达, 早期表达TMB低的患者需要去探索。新辅助IO已成为研究新趋势, 免疫新辅助后序贯辅助治疗是否会获得更好的获益?IO、TKI治疗的时限问题未来可能需要更多的探索。第三, 评价的标准, 在辅助治疗方面, OS和DFS能不能互换?包括近期的完全切除率、MPR、 pCR、病理降期率, 包括术中、术后的并发症以及远期的DFS、OS都需要我们进一步的探讨。

围手术期治疗研究跟晚期相比时间跨度大, 治疗期间变化很大, 往往“ 十年磨一剑” , 漫长的研究期间治疗药物、治疗策略、人群分布等多种因素都可能发生巨大变化, 影响研究进度和结果; 与晚期患者的临床试验相比, 围术期试验面临更大的挑战, 研究设计要更有前瞻性、研究过程要“ 耐得住寂寞” , 离不开药物的研发与基础的研究, 未来需多方共同携手, 精诚协作, 才能“ 守得云开见月明” 。

在吴一龙教授、陆舜教授、王长利教授、王俊教授和程颖教授的主持下, 在与会专家的共同参与下, 本次论坛达成以下共识：

共识一：肺癌围术期治疗概述（共识级别：1A）：尽管肺癌患者接受了完全性切除手术, 但所有的术后患者都存在复发转移的危险, 危险度随分期的增加而增加; 远处转移是肺癌术后复发的最常见模式, 辅助或新辅助治疗应该重点关注预防或治疗肺癌术后的转移; 早期肺癌新辅助或辅助化疗提高了患者5%的总生存率, 但疗效已达到平台; 不同于围术期化疗, 靶向治疗和检查点阻断剂提供了肺癌围术期治疗的全新视角。

共识二：辅助靶向和辅助免疫检查点阻断剂治疗（共识级别：1A）：辅助靶向EGFR治疗可作为EGFR突变型肺癌术后淋巴结转移患者的一种选择; 无病生存期可作为围术期辅助靶向治疗的终点指标; 辅助靶向治疗的目标人群应为淋巴结转移的高复发危险人群; 辅助治疗持续时间目前推荐2年, 最佳持续时间仍需探索; 辅助免疫治疗还不足以推荐为临床使用。

共识三：新辅助靶向治疗和免疫检查点阻断剂治疗（共识级别：2B）：靶向癌基因药物高效低毒、免疫检查点阻断剂可能疗效持久的特点, 适合于可手术非小细胞肺癌的新辅助治疗; 新辅助靶向或免疫检查点阻断剂治疗的Ⅱ 期临床试验, 显示了极具前景的疗效; 目前CT对新辅助治疗的评价似乎不能完全反映病理学疗效; PET/CT的SUV变化比相同病灶的CT大小改变似乎更能预测新辅助治疗的预后; 主要病理学反应和病理完全缓解似乎能预测新辅助治疗的长期生存, 但缺乏标准化和前瞻性数据; 应进行更多详细的免疫检查点阻断剂和癌基因靶向药物新辅助治疗的研究。

共识四：液体活检是非侵入性监测治疗反应的有效工具（共识级别：2B）：肺癌根治性手术或放疗后仍可检测到ctDNA是高复发风险的敏感性、特异性标志物; 治疗后短时间检测到微小残留病灶和辅助治疗期间ctDNA变化可能预测生存; 未来的临床试验应包括对液体活检标本的连续收集和测试能否能用于预测新辅助治疗的早期治疗反应, 联同主要病理学反应和病理完全缓解以识别出可能受益于新辅助或辅助治疗的患者。

共识五：辅助和新辅助治疗标准报告应包括的指标（共识级别：2B）：完全切除率; 主要病理学反应、病理完全缓解率、病理降期率; 无病生存率/无事件生存期; 总生存期、1~5年生存率; 首次复发部位; 手术并发症的公认报告（住院长度、再次入院、30天和90天死亡率）。

共识六：辅助治疗、新辅助治疗的随访应标准化（共识级别：2B）：患者须戒烟; 前3年每6个月复查一次, 包括常规体检及强化胸部CT, 随后每年复查一次低剂量非强化胸部CT扫描。