酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）是非小细胞肺癌靶向治疗领域的重要武器, 其中最有代表性的两个靶点是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）。以EGFR为靶点的一代TKI药物吉非替尼、厄洛替尼和以ALK为靶点的一代TKI药物克唑替尼率先通过IPASS^[1]、OPTIMAL^[2]、PROFILE 1014^[3]等临床研究证实了其一线治疗EGFR敏感突变和ALK融合患者疗效显著优于既往的标准化疗, 延长了无进展生存期（progression-free survival, PFS）, 基于相关研究的证据, 一代TKI迅速在临床中取代化疗, 成为驱动基因阳性患者的一线标准治疗方案。

随着药物研发的不断深入, TKI也不断升级换代, 二代EGFR-TKI阿法替尼、达可替尼, ALK-TKI色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼, 三代EGFR-TKI奥希替尼、艾维替尼, ALK-TKI劳拉替尼相继面世。新一代的药物首先在二线治疗领域发起挑战, 但阿法替尼和达可替尼二线用于非选择人群的研究折戟沉沙^{[4, 5]}, 与安慰剂对比, 两个药物均未能延长患者的PFS及总生存期（overall survival, OS）; 三代药物奥希替尼针对一代TKI耐药后EGFR基因20外显子T790M突变人群的AURA3研究则大获全胜^[6], 对比化疗, 奥希替尼可以显著延长T790M耐药突变患者的PFS。ALK-TKI的故事则稍有不同, 二代ALK-TKI色瑞替尼^[7]、阿来替尼^[8]、布加替尼^[9]和三代药物劳拉替尼^[10]在ALK-TKI耐药患者中均展现出良好的疗效, 从而获FDA批准上市。

殊途同归的是二代三代药物都向一线治疗发起了冲击, 这时候的对照组已不再是化疗, 而是一代TKI。本期杂志对ARCHER 1050^[11]、FLAURA^[12]、ALTA-1L^[13]和ALEX^[14]4项研究进行了循证评价。4项研究分别头对头比较了达可替尼、奥希替尼、布加替尼、阿来替尼与一代TKI药物的疗效, 结果显示二代三代药物均体现出比一代药物更好的疗效和PFS, 其中达可替尼、奥希替尼对比一代TKI显著延长了患者的OS。

随着药物的更新换代, 对脑转移患者的疗效也明显提高。在FLAURA研究中, 无论患者是否存在脑转移, PFS都较吉非替尼得到了显著延长, ALEX研究也显示无论患者是否合并有脑转移, 均可以从阿来替尼治疗中获益。

但目前对于将新一代TKI直接应用于一线治疗仍存在争议, 是序贯使用一代/二代和三代EGFR-TKI还是直接一线使用三代EGFR-TKI, 或是克唑替尼后使用阿来替尼还是直接一线使用阿来替尼, 众说纷纭。争论的焦点主要有以下几点。