Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus Gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer （ARCHER 1050）： A randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18（11）：1454-1466.

1b。

• EGFR突变是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）最重要的驱动基因之一, 晚期肺腺癌患者的EGFR突变率为10%~44%。

• 阿法替尼对比含铂双药化疗方案用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗的研究数据显示, 阿法替尼显著优于化疗, 但一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）与二代TKI头对头比较的数据较少。

• 既往Ⅱ 期单臂的ARCHER 1017研究显示, 达可替尼用于晚期NSCLC一线治疗疗效显著, 客观缓解率（objective response rate, ORR）为75.6%[95%可信区间（confidence interval, CI） 60.5%~87.1%], 中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为18.2个月（95%CI 12.8~23.8 个月）。

评估达可替尼对比吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。

• 研究条件：7个国家71个研究中心参加的多中心大型临床试验（ARCHER 1050研究, NCT01774721）。

• 研究起止时间： 2013年5月9日至2015年3月20日。

• 研究方法：国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ 期临床试验。

• 研究对象：≥ 18岁（日本或南韩≥ 20岁）, 组织学或细胞学确诊的Ⅲ B/Ⅳ 期NSCLC, 至少有1个靶病灶, 且靶病灶既往没有接受过放疗。要求患者在入组前接受了EGFR突变检测, 肿瘤组织检测为EGFR敏感突变（exon19del或L858R突变, 伴或不伴T790M突变）。排除标准：混合型的组织学类型, 非典型的EGFR突变, 伴有脑或脑膜转移, 既往有或目前有疑似弥漫性非感染性肺炎或间质性肺炎, 既往接受过晚期NSCLC的全身治疗, 既往接受过EGFR-TKI或其他TKI治疗, 不受控制的或显著的心血管疾病。

• 干预措施： 患者按1:1比例随机分配接受达可替尼或吉非替尼一线治疗。分层因素包括种族（日本 vs. 中国 vs. 其他亚裔 vs. 非亚裔）, EGFR突变类型（exon19del vs. L858R）。研究流程见图1。

图1

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	图1 ARCHER 1050研究的随机分层方案和用药方案

• 评价指标： 主要研究终点指标为独立评估委员会（independent radiological central, IRC）评估的意向性治疗人群（intention-to-treat, ITT）的PFS, 次要研究终点指标包括研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的ORR、总生存期（overall survival, OS）、30个月的总生存率。其他次要终点指标包括安全性评估和患者报告的生活质量。

研究共筛查720例患者, 其中452例符合入组标准, 随机分配接受达可替尼（227例）或吉非替尼（225例）治疗。纳入研究ITT人群的基线特征见表1。

表1

表1

表1 ITT人群基线特征

表1 ITT人群基线特征

截至2017年7月29日, 达可替尼组患者的中位治疗时间为15.3个月（四分位间距 6.9~20.9个月）, 吉非替尼组患者的中位治疗时间为12个月（7.3~18.4个月）。ITT人群的中位随访时间为22.1个月（95%CI 20.3~23.9个月）。达可替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为14.7个月（95%CI 11.1~16.6个月）和9.2个月（95%CI 9.1~11.0个月）, 风险比（hazard ratio, HR）=0.59（95%CI 0.47~0.74）, P< 0.000 1。不同亚组患者的PFS分析显示, 亚裔患者似乎从达可替尼的治疗中获益更多。ITT人群中, 达可替尼组和吉非替尼组的ORR分别为75%和70%（P=0.222 4）; 中位疗效持续时间（duration of response, DOR）分别为15.9个月和9.2个月, HR=0.55, 95%CI 0.42~0.71, P< 0.000 1。至最后随访日期, 患者的总生存数据尚未成熟。IRC评估的PFS和研究者评估的数据一致。研究的主要结果见表2。

表2

表2

表2 ARCHER 1050研究的主要结果

表2 ARCHER 1050研究的主要结果

两组患者发生任意级别的不良事件（adverse event, AE）的患者人数分别为226例（> 99%）和220例（98%）。达可替尼组最常见的AE为腹泻、甲沟炎、痤疮和口腔炎。吉非替尼组最常见的AE为腹泻、谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高。两组患者3~4度AE发生率对比：痤疮14% vs. 0%, 腹泻 8% vs. 1%, 谷草转氨酶升高1% vs. 8%。

两组患者的总体生活质量均有改善, 差异有统计学意义, 但无临床意义。此外, 两组患者均观察到有临床意义的胸痛减轻, 但腹泻和口腔溃疡的症状加重。

在EGFR突变阳性的晚期NSCLC一线治疗中, 达可替尼组的PFS、DOR显著优于吉非替尼组, 这一研究结果为这类患者提供了一个新的治疗选择。

目前, EGFR-TKI药物在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的地位已经确定, 既往多项研究均证实了EGFR-TKI相比标准化疗的PFS均有明显获益^{[1, 2, 3, 4]}, 且一代TKI之间疗效获益相当^{[5, 6, 7]}, 平均PFS约为11个月。作为不可逆的二代TKI阿法替尼在与一代TKI吉非替尼头对头比较的LUX-Lung 7研究中^[8], 尽管显示出有限的PFS延长, 但并未转化成OS的获益, 相比于一代TKI, 二代药物在疗效方面有限的获益和较大毒性之间的不平衡成为了制约临床广泛选择的瓶颈。后线选择方面, AURA3研究中^[9], 耐药后检出T790M突变的患者, 应用三代TKI奥希替尼也取得10个月PFS获益, 选择一代序贯三代似乎更为合理。

正在大家为二代EGFR-TKI的疗效不尽满意之际, 2017年《Lancet Oncol》发表了由中国研究者牵头发起的国际多中心、随机、开放标签Ⅲ 期临床研究ARCHER 1050的结果^[10]。在这项研究中, 作为另一个泛HER家族的不可逆二代TKI达可替尼, 在EGFR活化突变的晚期NSCLC患者的一线治疗中与一代药物吉非替尼进行了头对头的比较, 研究共纳入452例未发生脑转移的受试者, 1:1比例随机分配至达可替尼组（45 mg/天）和吉非替尼组（250 mg/天）, 主要研究终点指标为IRC评估的PFS, 次要研究终点指标包括研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的ORR、OS和30个月的总生存率。

从主要终点指标来看, 达可替尼组患者的中位PFS较吉非替尼组延长5.5个月（14.7个月 vs. 9.2个月, HR=0.59, P< 0.000 1）, 完胜吉非替尼, 该PFS数据创目前一代和二代TKI单药治疗的Ⅲ 期研究数据新高, 且在中国人群亚组中, 中位PFS达到18个月, 与FLAURA研究^[11]中奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者的总体18.9个月中位PFS接近, 甚至高于亚洲人群亚组的PFS。因此, 在FLAURA研究挑战一线治疗新标准的路途上又出现了达可替尼这一拦路虎。由于奥希替尼用于一线治疗后的耐药机制极为复杂, 后续治疗的选择捉襟见肘, 而早年ARCHER 1017研究^[12]的数据显示, 达可替尼耐药患者中大约出现53%的T790M突变, 尽管患者例数较少, 但仍然提示二代药物可能的耐药原因与一代药物一样, 提示二代序贯三代的治疗模式是可行的。

FLAURA研究未成熟的OS数据显示, 三代药物奥希替尼与一代药物相比有一定优势（HR=0.63）, 而二代药物达可替尼的PFS获益能否转化为OS获益成为备受关注的问题。好在2018年ASCO会议上, ARCHER 1050的更新数据^[13]展示了达可替尼相比吉非替尼能带来PFS及OS的双重获益, 尤其OS数据显示, 两组中位OS分别为34.1个月和26.8个月（HR=0.76, P=0.044）, 30个月的总生存率分别为56.2%和46.3%。这也是首个在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中出现OS明显获益的研究, 达可替尼在一代和三代药物的夹击中脱颖而出, 使得该类患者的一线治疗又多了一个新的选择。

对于此项足以改变临床实践的研究结果, 仍然存在一定的不足之处和缺憾。首先, 在入组设计上, 出于伦理考虑ARCHER 1050排除了脑转移的患者, 因此研究结论将局限于没有脑转移的患者。但目前数据显示在疾病进展人群中出现脑转移的例数分别是达可替尼组1例、吉非替尼组11例, 间接提示达可替尼对脑转移可能有潜在的延缓作用。

其次, 作为泛ERBB抑制剂, 达可替尼的毒副作用客观存在。研究中高达66%的患者因不良反应调整剂量, 虽然常见不良反应与既往EGFR-TKI毒性谱相似, 但消化道和皮肤毒性反应更重。2018年WCLC公布了ARCHER 1050事后分析结果：在剂量调整至30 mg或15 mg后, 不良反应明显减低, 疗效并未受到影响, 甚至低剂量组的OS更长。但这个结论并不意味着30 mg或更低剂量可以作为用药起始剂量, 应当理解为当初始剂量使用45 mg, 根据患者耐受性下调剂量时, 仍会带来疗效获益。而由低起始剂量治疗是否有益, 仍需探索。

另外, 由于OS的获益受到疾病进展之后后续治疗方案的影响, ARCHER 1050研究因为入组年代的限制, 两组中分别只有10%左右的患者接受了三代TKI治疗, 而且达可替尼进展后耐药机制、后线治疗对策还缺乏足够多的数据报道。二代和三代置于一线孰优孰劣, 需要充分衡量全程管理的OS获益问题, 更需要前瞻性头对头研究的数据来回答。此外, 亟待回答的问题还有EGFR少见突变是否能从达可替尼治疗中获益, 因为除了两类常见敏感突变位点, ARCHER 1050研究并未纳入少见突变患者。

总而言之, ARCHER 1050研究达到了达可替尼组PFS和OS的双重获益, 作为后起之秀的二代药物, 达可替尼加入EGFR-TKI药物大阵营, 成为EGFR活化突变晚期NSCLC患者一线治疗的一个重要选择。