Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379（21）： 2027-2039.

1b。

ALK重排阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者, 克唑替尼一线治疗的疗效优于含铂双药, 无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为10.9个月和7.0个月。

ALK重排阳性的患者在克唑替尼治疗进展后的二线治疗中Brigatinib显示出良好的疗效, 中位PFS为16.7个月（ALTA研究, NCT02094573）。

目前尚没有直接对比ALK重排阳性NSCLC患者一线治疗中克唑替尼和Brigatinib孰优孰劣的研究。

对比ALK重排阳性晚期NSCLC患者一线治疗中克唑替尼和Brigatinib的疗效。

• 研究条件：20个国家的124个中心参加的ALTA-1L临床研究（NCT02737501）。

• 研究时间：2016-05-26至2020-07-31。

• 研究方法：多中心、Ⅲ 期、随机对照临床试验。

• 研究对象：诊断明确的ALK重排基因变异, 未曾接受抗肿瘤治疗的Ⅲ B期或Ⅳ 期NSCLC患者。入选标准：> 18岁, 组织学和细胞学确诊的Ⅲ B期或者Ⅳ 期NSCLC; 基因检测到ALK重排; 肿瘤标本足够进行中心实验室分析; 按照RECIST1.1标准至少有一个可测量病灶; 按照CTCAEv4.0标准, 先前的抗肿瘤治疗毒性恢复至≤ 1度。排除标准：既往接受过研究性质的治疗NSCLC的抗肿瘤药物, 既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）, 包括ALK靶向药物; 在研究药物第一次注射前的14天内接受过化疗或者放疗, 不包括立体定向放疗; 确诊患有除了NSCLC的其他原发肿瘤; 有症状的颅内转移, 包括脑实质和脑膜等。

• 干预措施：患者按1:1比例随机分组接受Brigatinib或克唑替尼治疗, 具体流程见图1。

图1

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	图1 ALTA-1L研究的随机分层方案和治疗方案

• 评价指标：PFS, 客观缓解率（objective response rate, ORR）和控制率, 总生存期（overall survival, OS）, 生存质量和毒副作用。

直至2017年8月, 共入组晚期NSCLC患者275例。

有效性评估方面, Brigatinib组的12个月无进展生存率较克唑替尼高, 疾病进展或死亡风险比（hazard ratio, HR）为0.49, 95%可信区间（confidence interval, CI）0.33~0.78, P< 0.001, Brigatinib组的颅内ORR显著优于克唑替尼组, 具体见表1。

表1

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表1 ALTA-1L研究的有效性评估

表1 ALTA-1L研究的有效性评估

安全性评估方面, Brigatinib与克唑替尼相比并未增加毒副作用发生率, 具体见表2。

表2

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表2 ALTA-1L研究的安全性评估

表2 ALTA-1L研究的安全性评估

• Brigatinib在ALK重排阳性晚期NSCLC患者一线治疗中疗效优于克唑替尼。

• Brigatinib与克唑替尼相比, 毒副作用发生率相似。

在晚期NSCLC患者中, 5%~7%有ALK基因融合, 可使用ALK抑制剂治疗。克唑替尼是第一代针对ALK融合基因的TKI。PROFILE 1014研究显示：作为一线治疗, 与含铂双药化疗相比, 克唑替尼可显著延长ALK阳性患者的PFS, 但由于其血脑屏障通透性差, 接受克唑替尼治疗后, 脑为其首发的转移部位。

Brigatinib是第二代ALK/ROS1抑制剂, 临床前研究显示其对多个ALK耐药突变有效, 也是目前唯一在EGFR突变细胞株中显示疗效的ALK抑制剂。对于克唑替尼耐药患者, Brigatinib显示出较高的全身和中枢神经系统（central nervous system, CNS）缓解率, 是目前为止在克唑替尼耐药患者中取得最长PFS的第二代ALK抑制剂^{[1, 2, 3]}。那么, Brigatinib能否用于一线治疗呢?

ALTA-1L研究告诉了我们答案, 该研究头对头比较了Brigatinib与克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性, 其首次中期分析结果于2018年9月在世界肺癌大会（World Conference of Lung Cancer, WCLC）上发布并同步发表在《N Engl J Med》上。研究结果显示：与克唑替尼相比, Brigatinib可降低51%的疾病进展风险（HR=0.49, P< 0.001）, 预计12个月的无疾病进展率分别为67%和43%, 经确认的ORR分别为71%和60%, 颅内可测量病灶的缓解率分别为78%和29%。基于ALTA-1L研究, Brigatinib目前已被NCCN指南添加到ALK阳性晚期NSCLC一线治疗方案中, 但其一线应用还未得到美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准。笔者就ALTA-1L研究作一简单述评：

（1）设计较合理：该研究是一项多中心、开放标签、随机的Ⅲ 期临床研究, 从总体设计角度看是合理的, 因在该临床研究之初, 阿来替尼还未获批用于ALK阳性患者一线治疗, 因此对照组选择了当时指南推荐的标准治疗药物克唑替尼; 以PFS作为主要终点指标, 避免了后续治疗对研究结果的干扰; 将颅内缓解率作为次要终点指标为本研究增色不少, 突出了第二代ALK抑制剂Brigatinib对于颅内病灶控制的特殊意义, 从全身和局部共同探讨Brigatinib的应用价值。

（2）结论较可靠：ALTA-1L研究中期分析显示, 对于既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者, Brigatinib相较于克唑替尼延长了患者的PFS, 取得了较高的颅内缓解率。虽然随访时间并不长, 但该研究中对照组克唑替尼的PFS与以往研究结果类似, 在比较短的随访时间里, 观察到了Brigatinib明显降低疾病进展或死亡风险达到51%, 显示了Brigatinib一线治疗的巨大潜力。另外, 该研究采用的ALK检测方法接近临床实践, 即根据当地ALK检测方法筛选入组患者, FISH法、PCR法及IHC方法均可接受, 且允许既往接受过化疗的患者入组, 更接近真实世界情况。

（3）本研究结果对临床实践的指导意义：根据ALTA-1L临床研究的结果, Brigatinib 完胜克唑替尼, 可作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的 新选择, 且本研究入组的患者27%既往接受过化疗, 有趣的是在既往未接受过化疗的患者Brigatinib相较克唑替尼降低了45%的疾病进展或死亡风险, 而既往接受过化疗的患者, Brigatinib相较克唑替尼降低了65%的疾病进展或死亡风险; 本研究中29%的患者有脑转移, 对于基线有脑转移的患者, Brigatinib相较克唑替尼降低73%的疾病进展或死亡风险, 结果提示Brigatinib对脑转移患者疗效更优。相较克唑替尼, Brigatinib在胃肠道副反应方面, 如恶心、呕吐、食欲下降等方面的不良反应更轻, 但也有一些非常值得关注的副反应, 比如高血压、血液肌酸磷酸激酶增高以及肺炎等; 值得一提的是Brigatinib会出现一些患者实验室检查指标异常而无临床症状, 例如肝酶或胰酶指标的升高, 而这样的异常导致20%接受Brigatinib治疗的患者按照试验方案减低药物剂量, 后续随访中患者仍然保持无症状, 在作临床治疗决策的时候以上这些问题都需要纳入考量。值得注意的是, Brigatinib由于肺毒性的原因, 在既往研究当中初始使用剂量为180 mg时, 有相当比例的患者会出现肺纤维化的副作用。因此目前临床研究中Brigatinib需要先用90 mg的导入剂量观察1周, 如无特殊再增加剂量至180 mg, 这样的应用策略可大幅度降低肺纤维化不良事件的发生率, 在本研究中仅有3%的患者发生治疗相关肺炎。

（4）本研究不足之处：在此次提前进行的中期分析中, 仅99例患者出现疾病进展, Brigatinib组的中位随访时间仅11个月, 还需进一步追踪这项研究的最终分析结果及整体入组患者的生存情况。目前FDA批准可用于ALK阳性NSCLC一线治疗, 除了第一代的克唑替尼, 还有第二代的色瑞替尼和阿来替尼^{[3, 4, 5]}。ALEX研究已经证明阿来替尼相比克唑替尼的巨大优势^[4], 是目前NCCN指南中ALK阳性患者一线治疗的优先选择。那么后起之秀Brigatinib相比阿来替尼在一线中的地位如何, 目前我们不得而知。另外, 这几种药物具有不同的毒副反应谱, 在临床中的使用也是值得关注的问题。

目前, ALK阳性肺癌的治疗无疑进入群雄并起的时代, 阿来替尼凭借在ALEX研究中的“ 惊异” 表现已拔得头筹, 但毫无疑问, 这不是一场百米冲刺比赛, 而更像是一场马拉松比赛。来自科罗拉多医学中心的一项长期随访研究告诉我们, 110位ALK阳性Ⅳ 期肺癌患者的中位OS为6.8年, 而其中绝大多数患者的一线方案为克唑替尼^[6], 而不同的ALK抑制剂有其独特的耐药突变图谱, 同一位患者接受更多的ALK抑制剂治疗也意味着更复杂的耐药机制, 未来我们可能不仅仅需要关注不同ALK抑制剂在一线治疗中的表现, 也需要了解其耐药机制, 以更好的排列组合, 使患者获益最大化。