Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. N Eng J Med, 2017, 377（9）：829-838.

1b。

阿来替尼是间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）的高选择性抑制剂。

与克唑替尼不同, 阿来替尼更容易穿透血脑屏障。在临床前和前期临床研究中, 阿来替尼在全身和中枢神经系统（central nervous system, CNS）都是有效的。

比较阿来替尼与克唑替尼在未经治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者（包括无症状的CNS转移患者）中的疗效。

• 研究条件：29个国家的98个中心参加的ALEX研究（NCT02075840）。

• 研究时间：2014-08-08至2017-02-09。

• 研究方法：国际多中心、开放性、Ⅲ 期、随机对照临床试验。

• 研究对象：初治ALK阳性（VENTANA法, D5F3抗体）的Ⅲ B~Ⅳ 期NSCLC患者。无症状脑转移或脑膜转移患者, CNS转移经过放疗后至少14天的患者均可入组。

• 干预措施：患者按1:1比例随机分组, 具体流程见图1。无症状、孤立CNS进展的患者可以根据研究者的判断, 接受局部治疗, 然后继续阿来替尼治疗, 直到全面进展或CNS进展。

图1

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	图1 ALEX研究的随机分层方案和治疗方案

• 评价指标：主要研究终点指标为研究者评估的中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）。次要研究终点指标包括：独立评审委员会评估的PFS、至CNS进展时间、客观缓解率（objective response rate, ORR）、缓解持续时间、总生存期（overall survival, OS）和安全性。

与克唑替尼相比, 阿来替尼对晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗显示出更好的全身和CNS疗效、较低的药物毒性。

从2007年, 日本学者首次在NSCLC中发现ALK是非常重要的治疗靶点, 到2011年, 仅4年时间, 克唑替尼就作为第一个ALK抑制剂批准用于治疗ALK阳性晚期NSCLC^[1], 开创了肺癌精准医学研究的典范。

ALEX研究是一项国际、多中心的随机Ⅲ 期临床研究, 对比了阿来替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性、合并或不合并无症状CNS转移的晚期NSCLC患者的疗效。患者按1:1比例随机分配接受阿来替尼 600 mg BID（n=152）或克唑替尼 250 mg BID（n=151）治疗。主要终点指标为研究者评估的PFS, 次要终点指标包括：独立评审委员会评估的PFS、至CNS进展时间、ORR和OS。按照预先的统计学假设, 阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC将中位PFS从克唑替尼组的10.9个月提高到16.8个月, 共需要有170个事件发生, HR=0.65。

2017年ASCO大会上公布了ALEX研究的主要研究终点数据, 并全文发表于《N Engl J Med》^[2]。研究共纳入了303例患者, 截止到2017年2月8日, 阿来替尼组68例（45%）患者停止治疗, 而克唑替尼组停止治疗的患者为105例（70%）。164例患者出现疾病进展或死亡, 阿来替尼组为41%（62/152）, 克唑替尼组为68%（102/151）。

研究结果显示, 一线接受阿来替尼治疗患者的PFS明显长于克唑替尼, 12个月的无事件生存率为68.4% vs. 48.7%（HR=0.47, P< 0.001）。研究的主要终点指标, 即由研究者评估的中位PFS在克唑替尼组为11.1个月（95%CI 9.1 ~13.1个月）, 阿来替尼组还未达到（95%CI 17.7个月~未达到）。研究的次要终点指标之一, 由独立评审委员会评估的中位PFS, 阿来替尼组为25.7个月（95%CI 19.9个月~未达到）, 而对照组为10.4个月（95%CI 7.7~14.6个月）, HR=0.50, 95%CI 0.36~0.70, P< 0.000 1。同时, 研究数据还表明：阿来替尼可将CNS疾病进展的风险降低84%（HR=0.16, 95%CI 0.10~0.28, P< 0.000 1）。无论是否存在基线CNS转移, 阿来替尼治疗组的12个月累计CNS进展率仅为9.4%（95%CI 5.4%~14.7%）, 而克唑替尼组为41.4%（95%CI 33.2%~49.4%）。

2018年的ASCO大会, 更新了ALEX研究继续随访10个月的结果, 一线阿来替尼治疗组的中位PFS达到了34.8个月, 而克唑替尼治疗组的中位PFS为10.9个月（HR=0.43, 95%CI 0.32~0.58）, 即相比一代ALK抑制剂, 阿来替尼治疗组的中位PFS延长超过3倍^[3]。此外, 无论患者基线是否合并脑转移, 两个治疗组之间都观察到显著的差异。尽管阿来替尼治疗组患者的用药时间更长（27.0个月 vs. 10.8个月）, 但3~5级不良事件发生率低于克唑替尼组（44.7% vs. 51.0%）。

ALEX研究是首个头对头对比阿来替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的全球Ⅲ 期临床研究。从研究设计上看, 1:1比例的随机分组保证了统计学效力的最大化, 研究纳入约40%无症状脑转移患者和7%的PS评分为2分的患者, 考虑到了临床实践中患者的真实条件。

ALEX研究中纳入了约45%的亚裔患者, 亚组分析显示亚裔患者从阿来替尼治疗中获益与非亚裔患者一致。在日本进行的J-ALEX研究中, 阿来替尼一线治疗的无进展或死亡风险比为0.34（99.7%CI 0.17~0.71, P< 0.001）^[4]。在亚洲进行的ALESIA研究, 也同样验证了阿来替尼对于亚洲人群的疗效和安全性^[5]。

阿来替尼是第二代ALK抑制剂, 在药物结构设计中, 通过重塑3D结构进一步优化ALK激酶结构域的结合性、增加了靶向激酶的选择性、改善药物代谢动力学^[6]; 与克唑替尼不同, 阿来替尼更容易渗透到CNS中^[7], 它不是p-糖蛋白的底物, 不容易被从脑脊液中泵出。所以, 阿来替尼相比其它一代的ALK抑制剂, 有更高的ALK通路选择性及CNS转移的控制作用^[8]。

2018年8月, 中国已经批准阿来替尼用于一线治疗ALK阳性晚期NSCLC。不管NCCN指南还是中国的CSCO指南, 也基于阿来替尼的疗效和安全性做出了一线的优先推荐。

ALEX研究更新结果提示, 不同的ALK变体亚型对阿来替尼治疗的PFS未产生影响^[3], 但是没有报道不同变体亚型治疗后的耐药机制。从最新在《J Clin Oncol》发表的研究来看^[9], ALK不同变体亚型可能会影响到患者的获得性耐药突变。因此, 明确ALK变体亚型, 可以更早地预测患者可能的耐药机制, 从而更有针对性地选择能克服该耐药机制的ALK抑制剂。

另外, 该项研究的OS结果仍未成熟, 考虑到ALK抑制剂家族的药物非常丰富, 患者的后续治疗会直接影响到OS的结果, 最终PFS的完胜能否转换成OS获益仍需要进一步的随访。

但是不可否认的是, 34.8个月的一线治疗PFS确实给ALK阳性晚期NSCLC患者带来了极大的生存希望, 良好的安全性为临床合理用药提供了基本条件。而对于ALK变异体、其他罕见ALK融合亚型以及耐药机制进行的探索, 未来能够真正使ALK阳性晚期NSCLC成为慢性病。