1985年, 国际多中心随机临床试验GITSG^[4]的结果提示, 以5-FU药物化疗联合放疗显著延长了患者的中位总生存期（overall survival, OS; 21个月 vs. 10个月, P=0.03）, 在其后的30多年, ESPAC3比较5-FU/亚叶酸钙和吉西他滨的疗效, JASPAC带来亚洲人群更佳的S-1以及ESPAC4引入吉西他滨联合卡培他滨化疗, 但伴随手术条件和方案的改善和提高, 胰腺癌传统的辅助化疗并未带来实质性进展和治疗效果上的实质性改善。

2018年, PRODIGE/UNICANCER研究^[5]将先前用于转移性胰腺癌一线治疗的 FOLFIRINOX 方案应用到经R0/R1切除且体能状况良好的患者中, 获得了前所未有的成功：在mFOLFIRINOX方案以降低血液毒性和腹泻等副作用的情况下, 这项国际、多中心、随机的Ⅲ 期试验研究获得了目前为止最长的OS：中位随访33.6个月, 与吉西他滨治疗组相比, mFOLFIRINOX治疗组中位无病生存期和OS均较长, 中位无转移生存期更长, 为30.4个月; 而吉西他滨组为17.0个月; mFOLFIRINOX治疗组3年无病生存率也较高, 为39.7%, 而吉西他滨组只有21.4%。同时也应该注意到, 该研究纳入的患者均为体能状态良好的 R0或 R1切除患者, 这对胰腺癌的早期诊断和如何提高R0切除率提出了较高的要求。但该研究依然在安全性可耐受范围内为胰腺癌患者带来了新的选择, 也为临床实践提供了高级别的证据。

PRODIGE-Ⅲ 研究^[6]和MPACT研究^[7]分别将FOLFIRINOX和AG方案治疗带入到晚期胰腺癌的标准治疗中, FOLFIRINOX标准方案和AG方案分别带来了11个月和8.5个月的中位OS, 缓解率分别为31.6%和23%。真实世界研究的系统评价中, 两个方案分别为一线时疗效没有显著差异^[8]（中位OS：AG vs. FOLFIRINOX = 14.4 个月vs. 15.9 个月）, FOLFIRINOX方案的中位OS和无进展生存期（progression-free survival, PFS）均较 AG 方案稍长, 但其不良反应也相对更重。基于循证医学证据, 这两个治疗晚期胰腺癌的标准方案都能为患者带来最大程度的获益, 在临床应用中应综合考虑患者的体能状态、注意骨髓细胞抑制和神经损害等不良反应进行选择。

2.2 谨慎乐观, 保持可能：免疫治疗

尽管由于胰腺癌的免疫抑制微环境和低肿瘤突变负荷而被认为对免疫疗法具有抗性, 破坏这种免疫抑制网络并促进免疫细胞抗肿瘤活性仍可能提供新的治疗机会。现有免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌的临床研究并未获得成功。

通过诱导或增强肿瘤特异性T细胞应答, 包括增加抗原特异性应答（如通过疫苗接种）、改善肿瘤相关抗原的T细胞识别（通过T细胞受体选择或设计）以及靶向免疫抑制性肿瘤微环境提示胰腺癌免疫治疗依旧存在希望。在临床研究中, 免疫治疗联合靶向胰腺癌间质的细胞毒药物可能提高治疗效果, 在转移性胰腺癌患者中加入免疫检查点抑制剂联合治疗具有潜在作用, CAR-T细胞疗法也提供了未来利用免疫应答的替代方法, 大量的相关临床研究结果值得期待, 见表 1。

表1

表1

表1 胰腺癌抗 PD-1/PD-L1和 CAR-T细胞免疫治疗临床研究

表1 胰腺癌抗 PD-1/PD-L1和 CAR-T细胞免疫治疗临床研究

在胰腺癌提高手术切除率和改善患者预后的进程中还有两大难关：大约 20%的患者在诊断时为交界可切除的胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer, BRPC）^[12], 这部分患者如何提高治愈率可能成为关键; 即使接受了手术治疗的早期、交界性或局部进展期胰腺癌患者, 其5年生存率也依然仅有15%~20%, 全身治疗成为了不可或缺的一部分。BRPC容易侵犯肠系膜血管, 36％~64％的患者无法达到R0切除^[13], 且基于其亚临床转移发生较早的特点, 术前放化疗可能会带来获益。

FOLFIRINOX 方案自 2011 年被用于晚期胰腺癌患者的标准一线治疗以来, 给体能状况良好的患者带来了明显的生存获益。但患者的中位OS仍不理想。在将 FOLFIRINOX 方案改良后用于辅助治疗的同期, 有相当一部分前瞻性和回顾性研究将此方案应用于BRPC患者的术前全身化疗中, 为BRPC的新辅助治疗提供了一系列颇具价值的临床证据。2016年Katz等^[14]将mFOLFIRINOX 方案联合卡培他滨化放疗用于新辅助治疗, 作为第一个评估 BRPC 新辅助治疗的多中心前瞻性研究, 该单臂研究在化疗、放疗和手术时间的选择上进行了探索, 最终68%的患者进行了手术, 但超过80%的患者依然需要血管切除。Janssen等^[12]对BRPC的FOLFIRINOX方案的新辅助治疗状况进行了系统评价, 纳入了8项前瞻性研究和16项回顾性研究共313例接受FOLFIRINOX治疗的BRPC患者, 患者手术切除率为67.8％, R0切除率为83.9％, 患者中位OS为22.2个月（95％可信区间 18.8~25.6个月）, 患者中位PFS为18.0个月（95％可信区间14.5~21.5个月）。针对BRPC的新辅助治疗确实带来了临床改善, 但依旧需要更多进一步的RCT提供证据支持。

相比其他瘤种, 尽管在过去的三十几年, 胰腺癌患者的临床结局没有得到令人满意的改善。在近年来的临床前研究的支持下, 现在更倾向于认为PDAC是一种全身性疾病。因此对于早期疾病人们开始了新辅助治疗的探索, 通过新辅助放化疗, 提高手术切除率、改善患者预后; 辅助治疗和转移性胰腺癌的姑息治疗在近年来获得了长足的进步, 在现有药物选择不多的情况下, 通过剂量调整、组合药物、方案变换等不断探索, 填补了胰腺癌综合治疗中如新辅助治疗、辅助治疗的很多空缺。但在未来在针对胰腺癌及其微环境分子生物学特征的研究不断深入, 基因组与多组学数据不断交织扩展的新时代, 胰腺癌的新药研究将迈入快速发展的新阶段, 为胰腺癌治疗提供源源不断的机遇和希望, 尤其以POLO研究为开端, 基于分子标志物的个体化治疗和基于分子分型的精准治疗正在成为可能, 胰腺癌患者的治疗前景终将改变。